203227. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazol- és tiazol-vegyületek salétromsav-észter-származékainak és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
1 HU 203 227 B 2 imin, etoxi-acetiién, 1-alkoxi-l-klór-etilén, 1,1’(karbonil-dioxi)-dibenzotriazol, l,l’-dibenzo-triazolil-oxazollát, trialkil-foszfit, etil-polifoszfát, izopropil-polifoszfát, froszforoxiklorid (foszforil-klorid), foszfortriklorid, tionilklorid, oxalil-klorid, trifenil-foszfin, 2-etil-7-hidroxi-benzizoxazólium só, 2-etil-5-(m-szulfo-fenil)-izoxazólium-hidroxid belső só, l-(p-klór-benzolszulfonüoxi)-6-klór-lH-benzotriazol, un. Vilsmeier-reagens, amelyet dimetilformamid és tionilklorid, foszgén, foszforoxiklorid, stb. reakciójával állítunk elő, és hasonlók jelenlétében hajtjuk végre. A (Hl) általános képletű vegyidet aminocsoporton reaktív származéka lehet például Schiff-bázis-típusú imino vagy tautomerformájű enamin-vegyűlet, amelyet a (Hl) általános képletű vegyidet és egy karbonüvegyidet, mint például aldehid vagy keton, vagy hasonlók reakciójával képezünk; egy szüü-származék, amelyet a (Hl) általános képletű vegyület és egy szüil-vegyület mint például bisz(trimetü-szUU)-acetamid, mono(trimetd-szüd)-acetamid, N,N-bisz(trimetü-szüü)karbamid vagy hasonlók reakciójával állítunk elő; egy a (Hl) általános képletű vegyület és foszfor-triklorid vagy foszgén reakciójával előádított származék, vagy hasonló származék. A reakciót végrehajthatjuk szerves vagy szervetlen bázis, mint például alkálifém-hidrogénkarbonát, tri-(kis szénatomszámú alkü)-amin, piridin-, N-(kis szénatomszámú alkü)-morfolin, N,N-(di-kis szénatomszámú alkil)-benzü-amin, vagy hasonlók jelenlétében is. A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és a reakciót általában hűtés vagy melegítés medett végezzük. b) Eljárás Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületet egy (TV) általános képletű vegyület vagy sója és egy nitrálószer reakciójával állíthatjuk elő. A (TV) általános képletű vegyület alkalmas sói az (I) általános képletű vegyületre megadott sók lehetnek. Az eljárásban alkalmazható nitrálószerek a salétromsav, az ecetsavanhidrid és salétromsav elegye vagy a tömény kénsav és salétromsav elegye vagy hasonló reagensek lehetnek. A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és a reakciót általában hűtés medett vagy szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A reakciót általában oldószer alkalmazása nélkül vagy oldószerben, mint például ecetsavban vagy más szokásos, a reakciót edentétesen nem befolyásoló oldószerben hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárás (IV) általános képletű kiindulási anyagának előádítási eljárását az alábbiakban részletesen ismertetjük. A) Eljárás A (Via) általános képletű vegyületet vagy sóit az (V) általános képletű vegyidet vagy sói Wittig-reakciójával állíthatjuk elő. Az (V) és (Via) általános képletű vegyületek alkalmas sói az (I) általános képletű vegyületre megadott sók lehetnek. A reakciót szokásos eljárással az 1. „Előádítás”-ban leírt módon hajthatjuk végre. B) eljárás A (VIb) általános képletű vegyületet vagy sóit a (VII) általános képletű vegyület vagy sói és a (VE) általános képletű vegyület vagy sói reakciójával állíthatjuk elő. A (VIb), (VH) és (VE) általános képletű vegyületek alkalmas sói az (I) általános képletű vegyületre megadott sók lehetnek. A reakciót szokásos eljárással az 5. „Előádítás”ban leírt módon hajthatjuk végre. C) . Eljárás A (IV) általános képletű vegyületet vagy sóit a (VI) általános képletű vegyület vagy sói reakciójával állíthatjuk elő. A (VI) és (IX) általános képletű vegyületek alkalmas sói az (I) általános képletű vegyületre megadott sók lehetnek. A reakciót a szokásos módon a 3. „Előádítás” eljárása szerint hajthatjuk végre. A találmány szerinti eljárással előádított (I) általános képletű vegyületeket a szokásosan alkalmazott eljárásokkal alakíthatjuk gyógyszerészetüeg elfogadható sókká. A gyógyszerészeti alkalmazás során a találmány szerinti (I) általános képletű salétromsav-észter-származékot napi 0,01 -100 mg, előnyösen 0,1 -50 mg dózisban adagoljuk. A találmány szerinti eljárással előádított gyógyszerészeti formált alak aktív hatóanyagként az (I) általános képletű salétromsav-észter-származékot vagy gyógyszerészetüeg elfogadható sóját tartalmazza körülbelül 0,01 mg - körülbelül 50 mg, előnyösen körülbelül 0,01 - körülbelül 10 mg dózis-egységben orális vagy párénterális adagolás céljára. A szakember számára nyilvánvaló, hogy a dózisban az aktív hatóanyag mennyisége a vegyület aktivitásának és a kezelt súlyának függvényében határozandó meg. Az aktív hatóanyagból általában szilárd formált alakot, mint például tablettát, granulátumot, port, kapszulát, pasztiüát, tabletta-gyógycukrot vagy kúpot, vagy szuszpenziót vagy oldatot, mint például szirupot, injekciót, emulziót, limonádét, stb., és hasonló formált alakot hozhatunk létre. A gyógyszerészetüeg elfogadható hordozó vagy hígítóanyag lehet szilárd vagy folyékony, nem toxikus, gyógyszerészeiben alkalmazott anyag. Ilyen szilárd vagy folyékony hígító vagy hordozóanyag lehet például a laktóz, a magnézium-sztearát, a fehérföld, a szukróz, a búzakeményítő, a talkum, a sztearinsav, a zselatin, az agar-agar, a pektin, az akácia, a földimogyoróolaj, az olívaolaj vagy szezámolaj, a kakaóvaj, az etdéngdkol vagy más szokásos üyen anyag. Hasonlóan a hígító vág)' hordozóanyag időkésleltető anyagot, mint például glicerol-monosztearátot, glicerü-disztearátot, viaszt és hasonlókat is tartalmazhat. A találmány szerinti eljárással előádított (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetüeg elfogadható 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
