203227. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazol- és tiazol-vegyületek salétromsav-észter-származékainak és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
1 HU 203 227 B 2 csoport, N-etü-N-metil-amino-csoport, N,N-dipropilamino-csoport, amelyek közül a legelőnyösebb csoport az NJN-dimetil-amino-csoport; az N-(l-4 szénatomszámú)-alkil-N-alkanoü-amino-csoportok, például N(1-4 szénatomszámú)-alkü-N -(1 -4 szénatomszámú)alkanoil-amino-csoportok (például N-metfl-N-acetilamino-, N-etü-N-acetü-amino, N-propü-N-acetilamino-, N-metil-N-propionil-amino-csoport), amelyek közül a legelőnyösebb csoport az N-metil-N-acetü-amino-csoport. Alkalmas „N,N-bisz(l-4 szénatomszámú)-alkil-csoport” például az (NJ4-dimetü-amino)-metil-csoport, (N,N-dietil-amino)-metil-csoport, (N,N-dimeti]-amino)-etil-csoport, (N,N-dimeti 1 -amino)-propil-csoport, (N,N-dipropfl-amino)-propfl-csoport, amelyek közül a legelőnyösebb csoport az (N,N-dimetü-amino)-metilcsoport. Alkalmas „N-[nitro-oxi-(l-4 szénatomszámú)-alkil]-karbamoil-csoport” lehet például az N-(nitro-oximetil)-karbamoü-csoport, N-(2-nitrooxi-etil)-karba - moil-csoport, N-(3-nitrooxi-propü)-karbamoil-csoport, N-(4-nitrooxi-butil)-karbamoil-csoport és hasonló csoportok, amelyek közül különösen előnyös csoport az N-(2-nitrooxi-etü)-karbamoü-csoport. Alkalmas „halogénül -4 szénatomszámú)-alkilcsoportok” például a mono-, di- vagy trihalogén-(l- 4 szénatomszámú)-alkil-csoportok, mint például a klór-etil, bróm-metil-, difluor-metü-, trifluor-metilcsoport, amelyek közül különösen előnyös csoport a trifluor-metil-csoport. Alkalmas „2-4 szénatomszámú alkenüén-csoport” például a vinüéncsoport, a propeniléncsoport és hasonló csoportok, amelyek közül legelőnyösebb a viniléncsopoot. Alkalmas „1-4 szénatomszámú alküénoxi-(l- 4 szénatomszámú)-alkilén-csoport” például a metüénoxi-metilén-csoport, az etüénoxi-etilén-csoport, a trimetilénoxi-trimetilén-csoport és hasonló csoportok, amelyek között a legelőnyösebb csoport az etüénoxi-etüén-csoport. „1-14 szénatomszámú alkanoilcsoport” például a formücsoport, acetücsoport, propionücsoport, butirilcsoport, szukcinilcsoport, hexanoilcsoport, heptanoücsoport, lauroilcsoport, stb. 1-5 szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport például a metoxi-karbonil-csoport, etoxi-karbonü-csoport, t-butoxi-karbonil-csoport, t-pentüoxi-karbonilcsoport, stb. A N-( 1 -4 szénatomszámú alkü)-karbamoil-csoport legelőnyösebben az N-metil-karbamoil-csoport. Alkalmas „1-6 szénatomszámú alkiléncsoport” például a metüéncsoport, etüéncsoport, trimetüéncsoport, propüéncsoport, tetrametiléncsopor, metil-trimetiléncsoport, dimetü-etilén-csoport, hexametüéncsoport és hasonló csoportok, előnyösek az 1 -4 szénatomszámú alkiléncsoportok, amelyek eg)' vagy több, előnyösen egy vagy két nitrooxi-csoporttál lehetnek szubsztituáltak. Az (I) álalános képletű vegyületek találmány szerinti előállítási eljárását az alábbiakban részletesen ismertetjük. a) Eljárás Az (I) általános képletű vegyületet vagy sóit a (II) általános képletű vegyület vagy karboxilcsoporton reaktív származéka vagy sója és a (ül) általános képletű vegyület vagy aminocsoporton reaktív származéka vagy sója reakciójával állíthatjuk elő. A (II) és a (III) általános képletű vegyületek sói az (I) általános képletű vegyületre leírt sók lehetnek. A (II) általános képletű vegyületek alkalmas karboxücsoporton reaktív származékai lehetnek savhalogenidek, savanhidridek, aktivált savamidok, aktivált észterek és hasonló származékok. Alkalmas ilyen származékok lehetnek például a savkloridok, savazidok; a vegyes savanhidridek, amelyeket például szubsztituált foszforsavval (például dialkü-foszforsawal, fenilfoszforsawal, difenil-foszforsawal, dibenzil-foszforsawal, halogénezett foszforsavval stb.), dialkü-foszforsawal, kénessavval, tiokénsawal, kénsavval, alkilszénsawal, alifás karbonsavval (például pivalinsawal, pentánsavval, izopentánsawal, 2-etil-butánsawal, vagy triklór-ecetsawal, stb.) vagy aromás karbonsavval (például benzoesawal stb.) képezünk; a szimmetrikus savanhidirdek; az aktivált savamidok, amelyeket például imidazollal, 4-szubsztituált imidazollal, dimetil-pirazollal, triazollal, vagy tetrazollal képezünk; vág)’ az aktivált észterek (például ciano-metil-észterek, metoxi-metü-észter) [(CH3)2N+=CH-], vinil-észter, propargil-észter, p-nitro-fenil-észter, 2,4-dinitrofenil-észter, triklór-fenü-észter, pentaklór-fenü-észter, mezü-fenü-észter, fenil-azofenü-észter, fenü-tioészter, p-nitro-fenü-tioészter, p-krezil-tioészter, karboxi-metü-tioészter, piranil-észter, piridil-észter, piperidü-észter, 8-kinolil-tioészter stb.), vagy az N-hidroxi-vegyülettel képzett észterek (például N,N-dimetil-hidroxilaminnal, l-hidroxi-2-(lH)-piridonnal, N- hidroxi-szukcinimiddel, N-hidroxi-ftálimiddel, 1- hidroxi-(lH)-benzotriazoUal, 1 -hidroxi-ó-klór-(lH)benzotriazollal, stb. képzett észterek) és hasonlók. Ezek a reaktív származékok aszerint választhatók meg, hogy müyen (D) általános képletű vegyületet alkalmazunk. A reakciót általában szokásosan alkalmazott oldószerben, például vízben, acetonban, dioxánban, acetonitrüben, kloroformban, diklórmetánban, etilén-kloridban, tetrahidrofuránban, etüacetátban, N,N-dimetü-formamidban, N,n-dimetil-acetamidban, piridinben vagy bármely más, a reakciót ellentétesen nem befolyásoló szerves oldószerben hajtjuk végre. A szokásosan alkalmazott oldószerek vízzel elegyítve is alkalmazhatók. Amennyiben a (II) általános képletű vegyületet szabad sav formában alkalmazzuk, a reakciót előnyösen szokásos kondenzálószerek, mint például N,N’-diciklohexil-karbodiimid, N-ciklohexil-N’(morfolino-etil)-karbodiimid, N-ciklohexil-N’-[4- (dietil amino)-ciklohexil]-karbodiimid, N,N’-dietilkarbodiimid, N,N’-diizopropil-karbodiimid, N-etil- N’-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimid, N,N- karbonü-bisz(2-metil-imidazol), pentametilén-ketén -N -ciklohexil -im in, d if enil -ketén -N -ciklohexil-6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
