203226. lajstromszámú szabadalom • Eljárás renin-gátló aminosav-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 226 B 2 egymás után 3%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 10%-os citromsavoldattal, 3%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 240 mg cím szerinti vegyületet kapunk, gyanta formájában. Izomerelegy, Rf=0,6 és 0,55 (diklór-metán és metanol 10:1 térfogatarányú elegye). b) H-His (DNP)-l(S)-(ciklohexil-metil)-2(S)hidroxi-5-(2-piridil)-pentilamin -hidrogénklorid 230 mg Boc-His(DNP)-l(S)-(ciklohexü-metü)- 2(S)-hidroxi-5-(2-piridil)-pentilamint 5 ml telített DME/HC1 oldatban 90 percen keresztül keverünk, majd bepároljuk az elegyet. 220 mg cím szerinti vegyületet kapunk, gyanta formájában. Rf^O.l (diklór-metán és metanol 10:1 térfogatarányú elegye). c) Boc-His(DNP)-l(S)-(ciklohexil-menl)- 2(S)-hidroxi-5-(2-piridil)-pentilamin előállítása 1,9 g Boc-His^DNP)-OH, 360 pj piridin és 620 pj N-etü-piperidin 50 ml diklór-metánnal készült elegyéhez -5 °C-on pj pivaloü-kloridot csepegtetünk. Az elegyet-5°C-on 10 percen, majd+10 °C-on lOpercen keresztül keverjük. Az elegyet újra -5 “C-ra hűtjük, majd hozzáadunk 1,3 g l(S)-(ciklohexü-metfl)-2(S)hidroxi-5-(2-piridil)-pentilamint - amelyet 1,7 g, az alábbi (d) lépés szerint előállított 3-Boc-4(S)-(ciklohexü-metü)-2,2-dimetü-5-[3-(2-piridü)-propü]-oxazolidinből egy utólagos nátrium-karbonátos felszabadítással állítunk elő - 20 ml diklór-metánban. Az elegyet -5 °C-on 1 órán keresztül, majd szobahőmérsékleten 16 órán keresztül állni hagyjuk. Hozzáadunk 50 ml telített nátrium-karbonát-oldatot, és etü-acetáttal háromszor extraháljuk. az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. Szilikagélen végzett kromatográfálás után (etil-acetát és metanol 10:1 térfogatarányú elegye) cím szerinti vegyületet kapunk. Rf=0,25 (etü-acetát és metanol 10:1 térfogatarányú (elegye) MS (FAB):680(M+1). d) 3-Boc~4(S)-( ciklohexil-metil)-2,2-dimetil-5-(3-( 2-piridil)-propilJ-oxazoIidin előállítása 367 pj 2-pikolint n-BuLi-mal vízmentes tetrahidro-furánban deprotonálunk. A mélyvörös oldathoz - 50°C-on 500 mg 3-Boc-4(S)-(ciklohexil-metil)-2,2- dimetil-5-(2-bróm-etiJ)-oxazolidint adunk 10 ml THF-ban. 15 perc múlva az elegyhez vizet adunk, és etil acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium -szulfát felett szárítjuk, majd bepá - roljuk, és szüikagélen kromatografáljuk (eluens: toluol és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegye). Rf=0,25 (toluol és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegye) MS:417(M+1). e) 3-Boc-4(S)-( ciklohexil-metil)-2,2-dimetil-5- (2-bróm-etil)-oxazolidin előállítása 690 mg 3-Boc-l(S)-(ciklohexü-metü)-2,2-dimetü- 5-(2-hidroxi-etü)-oxazolidin, 2,6 g trifenil-foszfin és 1,6 g piridínum-bromid 15 ml diklór-metánnal készült elegyéhez argonatmoszférában 1,6 ml azodikarbonsav-dietil-észtert adunk cseppenként, 20 °C-on. Az elegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten tartjuk, majd vizet adunk hozzá és 100 ml diklór-metánnal hígítjuk. A szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát -oldattal kétszer, és a telített nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk. A vízmentes nátrium-szulfát felett szárított szerves fázist bepároljuk, a maradékot kevés etil-acetátban felvesszük és a trifenil-foszfintól szűréssel elválasztjuk. A cím szerinti vegyületet szüikagélen, hexán és etüacetát 15:1 térfogatarányú elegyével kromatografálva tisztítjuk. Rf=0,3 (hexán és etü-acetát 15:1 térfogatarányú elegye) MS: 404 (M). f) 2-Boc-4( S)-(ciklohexil-metil)-2,2-dimetil-5- (2-hidroxi-etil)-oxazolidin előállítása 10 g Boc-ACHPA-OEt, 500 mg p-toluolszulfonsav és 7,2 ml dimetoxi-propán elegy ét 160 ml toluolban argonatmoszférában 80 °C-on két órán keresztül melegítjük. Az elegyet bepároljuk. A maradékot 0 °C-on 2 g lítium-alumínium-hidrid 200 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához csepegtetjük 0 °C-on. Az elegyet 2,5 órán keresztül 0 °C-on tartjuk, majd 100 ml 5%-os nátrium-hidrogén-szulfát-oldatot adunk hozzá, és EE-tal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal egyszer mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, koncentráljuk és kromatografáljuk (eluens: H/EE 2:1). Rf=0,l (hexán és etü-acetát 4:1 térfogatarányú elegye) MS: 342 (M+1). 2. példa N-[2(R)-Benzil-3-(ciklohexil-szulfonil)-propionilJ-His- l(S)-(ciklohexil- metil)-2(S)hidroxi-5(2-piridil)-pentilamin és N[2(S)-Benzü-3-(ciklohexü-szulfonü)-propionü] -His-1 (S)-(ciklohexü-metil)-2(S)-hidroxi-5-(2-piridü)-pentüamin előállítása 270 mg N-[2(RS)-benzü-3-(ciklohexü-szulfonü)propionil]-His(DNP)-l(S)-(ciklohexü-metil)-2(S)hidroxi-5-(2-piridil)-pentüamint 3 ml acetonitrüben 100 mg tiofenoüal 2 órán keresztül keverünk. Az elegyet koncentráljuk, és szüikagélen diklór-metán, metanol és tömény ammónia 10:1:0,1 térfogatarányú elegyével kromatografáljuk. 80 mg apoláros (R)-izomert és 40 mg poláros (S)izomert kapunk. 5 10 16 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
