203226. lajstromszámú szabadalom • Eljárás renin-gátló aminosav-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 226 B 2 (R) -izomer HPLC: tR=l 1,0 perc [Nucleosil C18(7 \), futtatószer: acetonitril és víz 34:66 térfogatarányú elegy, 0,1 % TFA- val, l,5ml/perc] (S) -izomer HPLC: tR=14,5 perc (a fentiekkel azonos feltételek mellett), olvadáspont: 158-161 °C. a) N-[2(RS)-Benzil-3-(ciklohexil-szulfonil)-propionil]-His(DNP)- 1(S)-(ciklohexil-metil)- 2(S)-hidroxi-5-( 2-piridil)-pentilanún előállítása 180 mg H-His(DNP)-l(S)-(ciklohexil-metil)-2(S)hidroxi-5-(2-piridü)-pentüamint 60 mg 2(RS)-benzil- 3(ciklohexil-szulfonil)-propionsawal reagáltatunk az 1. példa (a) lépésében leírtak szerint. 280 mg cím szerinti vegyületet kapunk, sárgás gyanta formájában. Rf=0,5 (szilícium-dioxid, diklór-metán és metanol 10:1 térfogatarányú elegye). b) [2(RS)-Benzil-3-(ciklohexil-szuIfonil)-pro - pionsav előállítása 3,2 g 2(RS)-benzil-3-(ciklohexü-szulfonil)-propionsav etilésztert 50 ml 5 n sósavoldatban 8 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralunk. Az elegyet diklór-metánnal extraháljuk és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. 1.1 g cím szerinti vegyületet kapunk, olaj formájában. c) 2(RS)-Benzil-3-( ciklohexil-szulfonil)-propionsav-etilészter előállítása 4.1 g 2 (RS)-benzü-3-(ciklohexü-tio)-propionsavetüészert 50 ml vízmentes diklór-metánban 6,9 g 3- klór-perbenzoesawal reagáltatunk. Az elegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten tartjuk, majd újabb 4 g 3-klór-perbenzoe-savat adunk hozzá. Újabb 4 óra múlva leszívatjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-karbonát-oldattal egyszer-egyszer mosssuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. 3.2 g cím szerinti vegyületet kapunk, olaj formájában. 0,55 (szilícium-dioxid, etil-acetát és ciklohexán 1:1 térfogatarányú elegye). d) 2(RS)-Benzil-3-(ciklohexil-tio)-propionsavetilészter előállítása 3 g 2-benzil-akrilsav-etüésztert 1,8 g ciklohexümerkaptánnal és 0,2 g nátrium-hidriddel 50 ml vízmentes etanolban oldunk. Az oldatot 48 órán keresztül szobahőmérsékleten tartjuk, majd 2 n sósavoldattal megsavanyítjuk és éterrel extraháljuk. 4,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, olaj formájában. Rf=0,16 (szüícium-dioxid, etU-acetát/éiklohexán 1:4). e) 2-Benzil-akrilsav-etilészter előállítása 12,6 g 2-benzil-malonsav-dietilésztert 20,4 g nátrium-hidroxiddal 1 liter vízmentes etanolban 8 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralunk. Az oldószert ezután eltávolítjuk, a maradékot 2 n sósavoldatban felvesszük és éterrel extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és koncentráljuk. A maradékot hűtés közben 51,2 ml dietü-aminnal és 43,7 ml 36%-os formaldehidoldattal reagáltatjuk. Az elegyet egy éjszakán keresztül állni hagyjuk, majd éterrel extraháljuk, szárítjuk és bepároljuk. A terméket desztilláljuk. 56 g cím szerinti vegyületet kapunk. Forráspont: 70 °C (1,29 Pa). 3. példa N-[2(R)-Benzil-3-(fenil-szulfonil)-propionil]His-l(S)-(ciklohexil-metil)-2(S)-hidroxi-5-(2- piridil)-pentilamin és N-[2(S)-Benzil-3-(fenil-szulfonil)-propionil]His-(S)-(ciklohexil-metil)-2(S)-hidroxi-5-(2- piridil)-pentilamin előállítása 320 mg N-[2(RS)-benzil-3-(fenü-szulfonil)-propionil]-His(DNP)-1 (S)-(ciklohexil-metü)-2(S)-hidroxi- 5-(2-piridil)-pentilamint 120 mg tiofenollal 3 ml acetonitrüben 2 órán keresztül kezelünk. A nyersterméket szilikagélen diklór-metán, metanol és tömény ammónia 10:1:0,1 térfogatarányú elegyével kromatografáljuk. 50 mg (R)-izomert és 60 mg (S)-izomert kapunk. (R) -izomer: tR=8,5 perc (HPLC, 2. példában ismertetett körülmények között) (S) -izomer: tR=l 1,8 perc. a)N-[2(RS)-Benzil-3-(fenil-szulfonil)-propionilJ-His(DNP)- l(S)-(ciklohexil-metil)-2(S)hidroxi-5-(2-piridil)-pentilamin előállítása 180 mg H-His (DNP)-l(S)-(ciklohexil-metil)-2(S)hidroxi-5-(2-piridü)-pentilamint 60 mg 2(RS)-benzil- 3-(fenil-szulfonil)-propionsawal reagáltatunk az 1. példa a) lépésében ismertetett módon. 320 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Rf=0,45 (Si02, diklór-metán és metanol 10:1 térfogatarányú elegye). b ) 2(RS)-Benzil-3-(fenil-szulfonil)-propionsav előállítása A cím szerinti vegyületet a 2. példa b)-d) lépésében leírtak szerint állítjuk elő, tiofenolból és 2-benzü-akrüsav-etüészterből. Rf=0,3 (Si02, diklór-metán és metanol 10:1 térfogatarányú elegye). 4. példa N-[2(R)-(4-Metoxi-benzil)-3-(terc-butil-szulfonil)-propionil]-His-l(S)-(ciklohexil-metiI)-2(S)-hidroxi-5-( 2-piridil)-pentilamin és N-[2(S}-(4-Metoxi-bcnzil)-3-(terc-butil-szuIfonil)-propionil ]-His-](S)-(ciklohexil-metil)-2(S)hidroxi-5-(2-piridil )-pentilamin e löóllítása 94 mg N-[2(RS)-(4-metoxi-benzil)-3-(terc-butil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
