203226. lajstromszámú szabadalom • Eljárás renin-gátló aminosav-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
serkentjük. Végül a vizsgálandó vegyületeket folyamatos infúzió formájában adjuk, és mérjük azok hatását a vérnyomásra és a szívfrekvenciára. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kb. 0,1 -5 mg/kg i.v. dózisban hatásosak. Az (1) általános képletű vegyületeket vérnyomáscsökkentőként, valamint szívelégtelenségek kezelésére használhatjuk. A találmány tárgya ennek értelmében eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, amelyek főemlősök, különösen ember kezelésére használhatók. A gyógyászati készítmények hatóanyagaként egy (I) általános képletű vegyület, vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója hatásos mennyiségét tartalmazzák, szervetlen vagy szerves, gyógyászatiig elfogadható hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve. Az alkalmazás módja lehet intranazális, intravénás, szubkután vagy perorális. A hatóanyag dózisa a melegvérű állat fajától, testtömegétől, korától és az alkalmazás módjától függ. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények szokásos oldási, keverési, granulálási és tablettázási eljárásokkal állíthatók elő. Orális alkalmazás céljára a hatóanyagot szokásos adalékanyagokkal, például hordozóanyagokkal, stabilizálószerekkel, vagy inert hígítószerekkel összekeverjük, és szokásos módon megfelelő gyógyszerkészítmény-formává alakítjuk. Ez a forma például tabletta, drazsé, kapszula, vizes, alkoholos vagy olajos szuszpenzió, vagy vizes, alkoholos vagy olajos oldat lehet. Inert hordozóanyagként például gumiarábikumot, magnézium-oxidot, magnézium-karbonátot, káliumfoszfátot, tejcukrot, glükózt, magnézium-sztearil-fumarátot vagy keményítőt, előnyösen kukoricakeményítőt használhatunk. A granulálási mind nedves, mind száraz úton végezhetjük. Az olajszerű hordozóanyagok vagy oldószerek például növényi vagy állati olajok, így napraforgóolaj vagy csukamájolaj lehetnek. Szubkután vagy intravénás alkalmazás céljára a hatóanyagokat vagy azok gyógyászatüag elfogadható sóit kívánt esetben szokásosan használt segédanyagokkal, például oldódást elősegítő anyagokkal, emulgeátorokkal vagy más segédanyagokkal oldattá, szuszpenzióvá vagy emulzióvá alakítjuk. Oldószerként például vizet, fiziológiás konyhasóoldatot vagy alkoholokat, így etanolt, propándiolt vagy glicerint használhatunk. Oldószerként használhatunk ezenkívül cukoroldatokat - például glükóz- vagy mannitoldatot - is, vagy ezek különböző elegyeit a fent megadott oldószerekkel. A leírásban az alábbi rövidítéseket használjuk: 1 HU ACHPA (3S, 4S)-4—amino-3-hidroxi-5-ciklohexil-pentánsav Boc terc-butoxi-karbonil BuLi butil-lítium De vékonyréteg-kromatográfia DCC diciklohexü-karbodiimid 226 B 2 DCI deszorpciós kémiai ionizálás DIP diizopropil-éter DNP 2,4-dinitro-fenil DME dimetoxi-etán DMF dimetil-formamid DOPA 3,4-dihidroxi-fenüalanin EE etü-acetát El elektron befogás FAB gyorsatommal bombázás H n-hexán HOBt 1 -hidroxi-benzotriazol M molekulacsúcs MeOH metanol MS tömegspektrum MTB metü-terc-butü-éter NEM N-etil-morfolin THF tetrahidrofurán Az egyéb, aminosavakra alkalmazott rövidítések a peptidkémiában szokásosan alkalmazott hárombetűs kódnak felelnek meg, amelyek például az Europ. J. Biochem. 138, 9-37 (1984) irodalmi helyen ismertetnek. Amennyiben kifejezetten másként nem jelöljük, az aminosavak mindig L-konfigurációjúak. Az Rf-értékeket Kieselgel 60-vékonyrétegen (Merck) határozzuk meg. A találmány szerinti eljárást közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példákkal kívánjuk ismertetni. 1. példa N-[2(R)-Benzil-3-(terc-butil-szulfonil)-propionilJ-His- l(S)-(ciklohexil-metil)-2(S)-hidroxi- 5-(2-piridil)-pentilamn és N-[2(S)-Benzil-3-(terc-butil-szuIfoniI)propioniI]-His-l(S)-(ciklohexil-metil)-2(S)hidroxi-5(2-piridil)-pentilamin előállítása 240 mg N-[2(RS)-benzil-3-(terc-butü-szulfonil)propionil]-His(DNP)-l(S)-(ciklohexil-metil)-2(S)hidroxi-5-(-piridü)-pentüamint 5 ml acetonitrilben 100 mg tiofenollal 4 órán keresztül szobahőmérsékleten keverünk. Az elegyet bepároljuk, majd szÜikagélen diklór-metán és metanol 12:1 térfogatarányú, ammóniával telített elegyével kromatografáljuk. 50 mg apoláros (R)-izomert és 40 mg poláros (S)izomert kapunk. (R) -izomer: Rf=0,16 MS (FAB) 680 (M+1) (S) -izomer: Rf=0,l MS (FAB): 680 (M+1) a) N-[2 (RS) -Benzil-3-( tec-butil-szulfonil)propionil]-His(DNP)-lS-(ciklohexil-metil)- 2(S)-hidroxi-5-(2-piridil)-pentilamin előállítása 220 mg H-His(DNP)-l(S)-(ciklohexil-metü)-2(S)hidroxi-5-(2-piridil)-pentilamint 113 mg 2(RS)-benzü-3(terc-butil-szulfonil)-propionsawal, 82 mg DCC- vel, 61 mg HOBt-vel és 92 mg NEM-mel 4 ml DMF- ben 20 órán keresztül szobahőmérsékleten keverünk. Az elegyet szűrjük, majd etil-acetáttal hígítjuk, és 203 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
