203226. lajstromszámú szabadalom • Eljárás renin-gátló aminosav-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 226 B 2 A találmány tárgya eljárás űj aminosav-származékok előállítására, amelyek a renin nevű természetes enzim hatását gátolják, továbbá eljárás hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A 236734 számú európai szabadalmi leírásból ismertek a renin-gátló hatással rendelkező, kéntartalmú csoportokkal szubsztituált 5-amino-4-hidroxi-valerilszármazékok. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az olyan vegyületek, amelyek mindenekelőtt a C-terminális maradék szerkezetében különböznek az A 236 734 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett vegyületektől, erős renin-gátló hatással rendelkeznek, mind in vitro, mind in vivo körülmények között. A találmány szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek, és gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletben A jelentése R, S, vagy RS konfigurációban lévő (II) ál talános képletű csoport, ahol R4 jelentése olyan (IV) általános képletű csoport, amelyben R7 jelentése 1 -6 szénatomos alkücsoport, 5- 7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenücsoport vagy furü-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport,: R5 jelentése adott esetben egy 1 -4 szénatomos alkoxi-csoporttal helyettesített fenücsoport, vagy tienücsoport, m értéke 0,1,2 vagy 3, p értéke 0,1 vagy 2, és a * aszimmetriás szénatomot jelöl, B jelentése N-terminálisán A-val, C-terminálisán az -NH-CH(R1)-CH(OH)-CH2R3 molekularésszel kapcsolódó L-hisztidin, Rj jelentése (4-7 szénatomos)-cikloalkil-(l-4 szénatomos)- alkilcsoport R3 jelentése piridil-( 1 -4 szénatomos) alkü-csoport Az (I) általános képletű vegyületekben az A csoport királis centruma R-, S-, vagy R, S-konfigurációban lehet, míg az R1 és OH csoportot hordozó szénatomok S konfigurációjúak. Az alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek. Ez vonatkozik az alkücsoportból levezethető csoportokra, így az alkoxi-csoportokra is. Az (I) általános képletű vegyületek sói alatt különösen gyógyászatüag elfogadható vagy nem toxikus sókat értünk. A bázikus csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek szervetlen savakkal - például sósavval, kénsavval vagy foszforsavval -, és szerves karbonsavakkal vagy szulfonsavakkal - például ecetsavval, citromsavval, benzoesawal, maleinsawal, fumársavval, borkősavval, vagy p-toluolszulfonsawal - képezhetnek sókat. Előnyösek azok a vegyületek, amelyek (I) általános képletében A jelentése (H) általános képletű csoport, ahol R4 olyan (TV) általános képletű csoportot jelent, ahol R7 jelentése metü-, etü-, izopropil-, tercbutil—, ciklopentü-, cüdohexil-, fenil-, vagy 2-fenü-metü-csoport, m értéke 0,1 vagy 2, p értéke 0 vagy 1, B jelentése L-hisztidinből származó kétértékű csoport, R1 jelentése ciklohexil-metü-csoport, és R3 jelentése piridü-( 1 -4 szénatomos)-alkil-csoport, valamint fiziológiásán elfogadható savaddíciós sóik. Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyek (I) általános képletében A jelentése (II) általános képletű csoport, ahol R4 jelentése olyan (VI) általános képletű csoport, ahol R7 jelentése metü-, etü-, izopropü-, tercbutü-, ciklopentU-m ciklohexü-, fenü-, vagy 2-furü-metü-csoport, R5 jelentése adott esetben egy metoxi-, etoxivagy izopropoxicsoporttal szubsztituált fenücsoport; vagy 2-tienü-csoport, m értéke 1 vagy 2, p értéke 0 vagy 1, B jelentése L-hisztidinből származó kétértékű csoport, R1 jelentése ciklohexil-metü-csoport, és R3 jelentése piridü-( 1 -4 szénatomos)-alkü-csoport, valamint fiziológiásán elfogadható savaddíciós sóik. A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a láncvégen karboxücsoportot tartalmazó, adott esetben védett fragmenst, vagy annak reakcióképes származékát egy megfelelő, szabad aminocsoportot tartalmazó, adott esetben védett fragmenssel kapcsolunk, az egyéb funkciós csoportok) védésére adott esetben átmenetüeg használt védőcsoporto(ka)t lehasítjuk, és a kapott vegyületet kívánt esetben szilikagélen kromatografálva izomerjeire szétválasztjuk, és/vagy gyógyászatüag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk. A láncvégcn karboxücsoportot tartalmazó fragmens egy (Va) vagy (Vb) általános képletű vegyidet lehet, a láncvégen aminocsoportot tartalmazó fragmens pedig egy (Via) vagy (VIb) képletű vegyület lehet. Az amidkötés kialakítására alkalmas eljárásokat például a következő irodalmi helyeken ismertetik: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 15/2 kötet; Bodansky és munkatársai: Peptide Synthesis, 2. kiadás (Wiley and Sons, New York, 1976); és Gross, Mcienhofer: The Peptides. Analysis, Synthesis, Biology (Academic Press, New York, 1979). Előnyösen az alábbi eljárásokat alkalmazzuk: a) aktív észter eljárás, észterkomponensként N-hidroxi-szukcinimidet használva; b) kapcsolás karbodiimiddel, például diciklohexü-karbodiimiddel vagy propánfoszforsavanhidriddel; vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
