203224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cisztein-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 224 B 2 A találmány tárgya eljárás új, gyulladásgátló hatású cisztein-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti gyulladásgátló cisztein-származékok különféle betegségek kezelésére alkalmazhatók. Több mint 20 évig használták az N-acetü-L-ciszteint mint gyógyszert, például krónikus bronchitis ellen. Ezzel kapcsolatban a „Decongestant Compositions comprising N-acetylated Sulphydrü Compounds” címmel publikálták a 954268 számú nagy-britanniai szabadalmi leírást. A korai kutatásokra és szabadalmakra támaszkodva az N-acetü-L-ciszteint kiterjedten használták, elsősorban elzáródással járó tüdőbetegségek, így krónikus bronchitis ellen, a szert nyálkaoldónak tartva. A vegyületet használták továbbá mint antidotumot, paracetamol-túladagolás okozta májtoxikáció ellen. A N-butiril-ciszteint mint egy hajápolószer komponensét ismertették az 1208 450 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületeknek - a képletben R -CH(CH3)2 vagy-C(CHj)3- vagy ezek fiziológiásán elfogadható sóinak vagy optikai izomer jeinek orális beadást követően jobb a biológiai felhasználhatósága, mint az N-acetil-L-ciszteiné. így, orális bevétel után, az új vegyületek a szisztémás keringésben olyan szinteket érnek el, amelyek nagyságrendileg nagyobbak, mint az N-acetil-L-cisztein maximális szintjen Mivel az (I) általános képletű vegyületek hasonló vagy azonos hatóerővel rendelkeznek, mint az N-acetü-L-cisztein 1. a diszulfidhidak hasításában, 2. mint antioxidánsok és 3. mint radikális tisztítók, az új anyagokkal végzett orális kezelésnek tüdőbetegség ellen sokkal hatásosabbnak kell lennie, mint az N-acetil- L-cisztein esetében, feltéve, hogy a betegséget egyfajta oxidativ stressz okozta vagy tartja fenn. Rá kell mutatnunk arra is, hogy az (I) általános képletű vegyületek biológiai stabüitásának egy másik konzekvenciája az, hogy igen kevés L-cisztein szabadul fel. Ez azt jelenti, hogy ezek a vegyületek csak igen alacsony glutation-prekurzor-szinteket idéznek elő. Ezért hatásaik az alábbiakban ismertetett oxigén-toxicitás rendszerben, úgy látszik, maguktól a szintetikus tioloktól függnek és nem a glutation biosztintézistől. A találmány szerint előállított vegyületek és ezek fiziológiásán elfogadható sói és izomerjei alkalmasak gyulladásos tüdőbetegségek, így krónikus bronchitis és más, így a következő betegségek gyógykezelésére: 1. viszkózus nyálkával komplikált más tüdőbetegségek, így ciszlikus fibrózis, asztma és emfizéma, 2. kötőszövet-betegségek, így reumatoid arthritis, 3. tüdősérüléses betegségek, így szeptikus sokk, ARDS és hörgő- és tüdő-diszplázia, 4. sugárzás, így -y-sugár okozta betegségek által elő idézett nem fertőzéses tüdőgyulladás és fibrosis, 5. betegségek a tüdő működő szövetében, így sarcoidosis, fibrosis, granulomatosis, collagenosis stb. 6. cukorbajjal kapcsolatos betegségek, így a ß-sejtek pusztulása és retinopathia. A találmány tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületek fiziológiásán elfogadható sóinak előállítása is, ezek a nátrium-, ammonium-, kalcium- vagy magnéziumsók és a nem-toxikus savaddíciós sók. Az (I) általános képletű vegyületek két különböző optikai formában, az L és D izomerek formájában léteznek. Ezeket az izomereket az (la) és (Ib) képletek szemléltetik, amelyek előállítása ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartozik. Az (I) általános képletű vegyületeket orálisan adjuk be gyógyszerkészítmények alakjában, amelyek a hatóanyagot mint szabad bázist vagy gyógyszerészetüeg elfogadható, nem-toxikus savaddíciós sót gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval tartalmazzák. A hordozó lehet szüárd, félig szüárd vagy folyékony hígító vagy kapszula. A hatóanyag az orális beadásra szolgáló készítményekben általában 0,2-50 tömeg%. Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeket orális beadásra szolgáló dózisegységekben úgy állítjuk elő, hogy a választott vegyületet úgy keverjük szüárd, poralakú hordozóval, például laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, keményítőkkel, így burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amüopektinnel, vagy ceüulóz-származékokkal; kötőanyaggal, így zselatinnal vagy polivinüpirrolidinnal: és egy csúsztató szerrel, például magnézium-sztearáttal, kalcium-sztearáttal, polietilénglikol-viaszokkal és hasonlókkal, majd a keverékből tablettákat préselünk. Ha bevonattal eüátott tablettákra van szükség, akkor a fent leírt módon elkészített magokat bevonjuk tömény cukoroldattal, ami tartalmazhat például gumiarábikumot, zselatint, talkumot titán-dioxidot és hasonlókat. Úgy is eljárhatunk, hogy a tablettákat könnyen illó szerves oldószerben vagy szerves oldószerek keverékében oldott lakkal vonjuk be. A különböző hatóanyagokat vagy a hatóanyagok különböző mennyiségeit tartalmazó tabletták könnyű megkülönböztetése céljából ezekhez a bevonatokhoz színezékeket adhatunk. Lágy zselatinkapszulák (gyöngyalakú zárt kapszulák) előáüítása céljából, amelyek zselatinból és például glicerinből állnak vagy más hasonló zárt kapszulák készítése céljából, a hatóanyagot növényi olajjal keverjük. A kemény zselatinkapszulák a hatóanyagnak szilárd, poralakú hordozókkal, így’ laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, keményítőkkel (például burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel), cellulóz-származékokkal vagy zselatinnal készített granulátumait tartalmazzák. Az orális beadásra szolgáló folyékony készítmények lehetnek szirupok vagy szuszpenziók alakjában, például olyan oldatok, amelyek körülbelül 0,2-20 tömegei fenti hatóanyagot, ezenkívül cukrot és etanolvíz- glicerin és propüénglikol -keveréket tartalmaznak. Az üyen folyékony készítmények tartalmazhatnak színezékeket, ízesítőanyagokat, szacharint és karboximetü-ceüulózt mint sűrítőszert. A találmány szerint előállított vegyületek megfelelő napi dózisai emberek gyógykezelésére 100-1200 mg, orálisan beadva. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
