203224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cisztein-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 224 B 2 Noha az EP-A-35641, FR-M 2470, SE-B- 313633, US-A-3091569 és DE-A-1260476 leírások tárgyát képező vegyületek általános képleteinek körébe tartoznak a találmányunk szerint előállított vegyületek, ezeket a vegyületeket ténylegesen nem állították elő és nem azonosították. A legközelebbi ismert két vegyület az n-propionil-cisztein és n-butirilcisztein, amelyek egyenes szénláncú alkücsoportot tartalmaznak. Az N-izobutiril-cisztein és N-pivaloilcisztein viszont elágazó szénláncú alkilcsoporttal rendelkezik, és ezek a vegyületek lényegesen jobb biológiai stabüitásúak, mivel enzimatikusan nem hidrolizálódnak. Az (I) általános képletű vegyületeket - a képletben R -CH(CH3)2 vagy -C(CH3)3 -vagy ezek optikai izomerjeit úgy állítjuk elő, hogy a (II) képletű vegyületet vagy ennek optikai izomerjét egy (ül) általános képletű acüezőszerrel - a képletben R a fenti jelentésű és -COX reaktív csoport, amely aminocsoporttal amidocsoport képzése közben reagál - reagáltatjuk. Az acüezőszer lehet például egy (IV) általános képletű anhidrid vagy egy savhalogenid, amid, aktivált sav vagy észter, tiolsav, szüícium-észterek, acil-oxi-borán, metü-szelenol-észter, tiol-észter, acü-azid, a-ketonitril vagy trihalogén-keton. A találmány szerinti eljárás részleteit példák szemléltetik. 1. példa N-Izobutiril-L-cisztein 35.2 g (0,20 mól) L-cisztein-hidroklorid-monohidrátot 80% tetrahidrofurán és 20% víz 100 ml keverékében szuszpendálunk. A szuszpenziót nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten keverjük, és 44,0 g (0,40 mól) nátrium-izobutiráttal kezeljük. A reakciókeveréket - ami fehér szuszpenzió - 0-5 °C-ra lehűtjük és nitrogénatmoszférában 35 ml (0,21 mól) izobutirü-anhidridet csepegtetünk hozzá. Az így kapott mobil szuszpenziót 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük, éjszakán át állni hagyjuk, majd végül 4 órán át visszafolyatással melegítjük. Ezután a reakciókeveréket jégfürdőben lehűtjük és 18 ml tömény sósavat adunk hozzá. A szerves fázist bepárolva színtelen olajat kapunk. Az olajat hexánnal mossuk, majd éterrel kezeljük, így 12,9 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd termék alakjában. Ezt a terméket butilacetátból átkristályosítjuk, így olvadáspontja 103- 104 °C. [a]j)5=+23,4°(c-5,0, víz, pH=7). ‘H-MMR spektrum (CDC13):S 1.2 (6H, d CH3), 1,4 (1H, t, SH), 2,5 (1H, sept, CH), 3,1 (2H, m, CH2), 4,9 (1H, dt, NCH), 6,7 (1H, d, NH),10,6 (1H, s, OH). 13C-MMR(CDCl3):ö 19,19,5,26,5,36,54,172,178. Tömegspektrum: 335 (M++2TMS, szüüezés után). 2. példa N-Izobutiril-D-cisztein A vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő (D-cisztein-sóból kiindulva). A termék azonos fizikai jellemzőket mutatott az 1. példánál leírtakkal. [a]|)5=-23,4o(c=5,0,víz). 3. példa N-pivaloil-L-cisztein 17,6 g (0,10 mól) L-cisztein-hidroklorid-monohidrátot 80% tetrahidrofurán és 20% víz 50 ml keverékében feloldunk. Az oldathoz nitrogénatmoszférában keverés közben 24,8 g (0,20 mól) nátrium-pivaloüátot adunk. A sűrű szuszpenziót jégfürdőben lehűtjük, és 15 perc alatt 21,3 ml (0,105 mól) pivaloüandhidridet csepegtetünk hozzá. Majd a reakcióelegyhez adjuk 80% tetrahidrofurán és 20% víz 50 ml keverékét, az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0,5 órán át visszafolyatással forraljuk. Ezután a reakciókeveréket jeges fürdőben lehűtjük, 8,5 ml tömény sósavat adunk hozzá, a szerves fázist bepároljuk, az így kapott nyersterméket néhányszor hexánnal mossuk, majd 150 ml kloroformban feloldjuk. Az oldatot szűrjük, az oldószert lepároljuk, és az így kapott nyersterméket etü-acetátból átkristályosítjuk. így fehér szilárd anyag alakjában 8,2 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 140 °C. [a]p5=+39,0° (c=5,0 víz, pH=7,0). *H-MMR spektrum (CDC13):6 1,2 (9H, s, CH3), 1,4 (1H, t, SH), 3,1 (2H, m, CH2),4,9 (1H, dt, NCH), 6,7 (1H, d, NH), 10,6 (1H, s, OH). 13C-MMR spektrum (CDC13):8 26,27,39,53,163,180. Tömegspektrum: 349 (M++2TMS, szilüezés után). 4. példa N-Ptvaloil-D-cisztein A vegyületet a 3. példában leírt módon állítjuk elő (D-cisztein-sóból kiindulva). A vegyület a 3. példa szerinti vegyülettel azonos fizikai jellemzőket mutatott. [aft5=-39,0° (c=5,0, víz, pH=7,0). 5. példa N-Izobutiril-DL-cisztein A vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő (racém CL-cisztein-sóból kiindulva). A vegyület az 1. példa szerinti termékével azonos fizikai jellemzőket mutat. [ű]£)5=0° (c=5,0, víz). 6. példa N-Pivaloil-DL-cisztein A vegyületet a 3. példában leírtak szerint állítjuk elő (racém DL-cisztein-sóból kiindulva). A vegyület a 3. példa szerinti termékkel azonos fizikai jellemzőket mutat. [a]i)5=0 (c=5,0, víz, pH=7,0). 7. példa N-Izobutiril-L-cisztein-kalciumsó 3,82 g (20 mmól) N-Izobutiril-L-ciszteinnek 15 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
