203223. lajstromszámú szabadalom • Eljárás L-[-]-alfa-hidrazino-alfa-metil-[3,4-dihidroxi-fenil]-propionsav és monohidrátja előállítására
1 HU 203 223 A 2 hogy átkristályosítás nélkül alakítható tovább. Ily módon az ismert eljárásnál alkalmazott etanolos-vizes át - kristályosításra nincs szükség. Ennek előnye, hogy a nagy oldószer-térfogatokat felhasználó és energiaigényes tisztítási műveletet kiküszöböljük és az átkristályosítással járó veszteségekkel sem kell számolnunk, az összkitermelés javul. Az üy módon kapott (Hl) képletű vegyületet alkálifém-hidroxidban (előnyösen vizes kálium-hidroxid vagy nátrium-hidroxid oldatban) oldjuk, majd alkálifém-hipokloritot (előnyösen nátrium-hipokloritot) adunk hozzá. A reakcióelegyet 75-80 °C-on 1-2 órán át melegítjük; az előnyös reakcióhőmérséklet 75- 80 °C. Azt találtuk, hogy ha a lehűtött reakcióelegyhez valamely halogénezett alifás szénhidrogént adunk, a szennyezésként jelenlevő 3,4-dimetoxi-fenü-acetofenon és kondenzációs termékei igen szelektíven elválaszthatók a (II) képletű vegyülettől. Halogénezett alifás szénhidrogénként különösen előnyösen diklóretánt alkalmazhatunk, azonban diklór-metán, kloroform vagy széntetraklorid is felhasználható. A reakcióelegyet ezután sósavval megsavanyítjuk, melegítjük, majd a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist halogénezett alifás szénhidrogénnel - előnyösen diklóretánnal - extraháljuk, a vizes réteget meglúgosítjuk (nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal vagy szerves aminokkal), majd a kiváló (ü) képletű vegyületet szűréssel vagy centrifugálással elkülönítjük. Minthogy a 3,4-dimetoxi-fenil-acetonból és kondenzációs termékeiből a gyógyszerkönyvi minőségű (I) képletű vegyület meg nem engedett szennyezését képező vegyületek keletkeznek, a végtermék minősége szempontjából igen előnyös, hogy a 3,4-dimetoxi-fenü-acetont és kondenzációs termékeit már a szintézis ezen szakaszában a lehető legteljesebb mértékben eltávolítjuk. Az üy módon kapott (II) képletű vegyületet ismert módon savas demetüezéssel alakítjuk a kívánt (I) képletű vegyületté. Az eljárást előnyösen sósavval vagy hidrogén-bromiddal történő melegítéssel végezhetjük el. A reakció-hőmérséklet hidrogén-bromid alkalmazása esetén 100-120 °C. A demetüező savat a reakció befejeződése után vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízben oldjuk és a kívánt (I) képletű vegyületet lugosítással csapjuk ki. E célból előnyösen ammóniumhidroxidot alkalmazhatunk. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy az üy módon kapott (I) képletű vegyületet az ismert módszertől eltérően nem vízből, hanem víz és ecetsav elegyéből kristályosítjuk át. Ennek előnye, hogy a vizes átkristályosításnál lényegesen kevesebb oldószerre van szükség. Ily módon kisebb térfogatú oldószer felhasználására, kezelésére és hőkezelésére van szükség, a készülékek kapacitás-kihasználása javítható és az energiafelhasználás is csökkenthető. A találmányunk szerinti eljárás előnye, hogy gyógyszerkönyvi tisztaságú (I) képletű L-(-)-a-hidrazino-a-metü-(3,4-dihidroxi-fenü)-propionsav előállítását teszi lehetővé. Eljárásúid további előnye, hogy az ismert módszereknél szükséges több átkristályosítási műveletet kiküszöbölünk, illetve a végtermék átkristályosítását lényegesen kedvezőbb körülmények között hajtjuk végre. A találmányunk szerinti eljárással előállított carbidopa HPLC meghatározás szerint a nemkívánt D-izomerből 0,2%-nál kevesebbet tartalmaz, optikai tisztasága tehát kiváló. A termék optikai forgatóképessége is meghaladja a3781 415 sz. amerikai egyesült áüamokbeli szabadalmi leírásban leírt értékeket, ami ugyancsak nagyobb optikai tisztaságra utal. Igen jelentős továbbá, hogy a szabadalmunk szerinti eljárással a találmányunk kapcsán felismert A- és B-vegyület képződését háttérbe szorítjuk és üy módon e nemkívánatos melléktermékek illetve a (Hl) és (ü) képletű közbenső termékek előállítása során keletkező bomlásterméked nem szennyezd a carbidopa végterméket. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákon ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 52,0 g DL-a-amino-a-metü-(3,4-dimetoxi-fenü)propionitrü 100 ml diklór-elánnal képezett oldatához 150 ml vizet adunk, majd az elegy pH-ját tömény sósavval 1 -2 értékre állítjuk be. A düdór-etános fázist elválasztjuk, majd a vizes réteget ddlór-etánnal extraháljuk. A vizes fázishoz ezután 52,0 g 30%-os vizes borkősav-oldatot adunk, majd 30 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten 100 ml 13-15%-os dinátrium-tartarátoldatot csepegtetünk be. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, a kiváló D-(-)-a-amino-a-metü-(3,4-dimetoxi-fenü)-propionitril-(+)-tartarátot szűrjük és vízzel mossuk, majd racemizáljuk. A szűrlet pH-ját tömény sósavval 1-2 értékre állítjuk be, majd 0 °C-ra hűtjük. Az elegyhez 30 g nátriumkloridot adunk. A kiváló L-(+)-a-amino-a-metü-(3,4- dimetoxi-fenü)-propionitnl-hidroldoridot szűrjük, 250 g nedves terméket kapunk, amely 19,6 g 100%-os hidroklorid sót tartalmaz. A racemizálást a következőképpen végezzük el: A rezolválási rendszerből kiváló, L-módosulatot tartalmazó D-(-)-a-amino-ot-metü-(3,4-dimetoxi-fenü)-propionitrü-(+)-tartarát sóhoz 30 ml diklór-etánt és annyi 25%-os NaOH oldatot adunk, hogy a vizes fázis kémhatása 8-8,5 között legyen. A diklór-etános fázist elválasztjuk, majd 18 ml 25%-os ammónium-hidroxid-oldatot, 2 g ammóniumkloridot és 1,25 g nátrium-cianidot adunk hozzá és 16 órán át 40-42 °C-on kevertetjük az elegyet. Lehűtés után a diklór-etános fázist 2 x 5 ml vízzel mossuk. A kapott 28,4 g DL-a-amino-a-metü-(3,4-dimetoxi-fenü)-propionitrilt a gyártási folyamatba visszavezetjük, és e példa szerint újra feldolgozzuk. A visszanyert anyagot a bemértból levonva tehát 23,6 g DL-vegyületet használtunk el. Kitermelés: 71,2%. 2. példa 574 g nedves, (450 g száraz) az 1. példa szerint előállított L-(+)-a-amino-a-metü-(3,4-dimetoxi-fenü)-pro-6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
