203223. lajstromszámú szabadalom • Eljárás L-[-]-alfa-hidrazino-alfa-metil-[3,4-dihidroxi-fenil]-propionsav és monohidrátja előállítására
1 HU 203 223 A 2 pionitril-hidrokloridot 1200 ml tömény sósavban szuszpendálunk, majd a szuszpenziót 75-80 °C-ra melegítjük. A reakcióelegyet 5 órán át keverjük, lehűtjük, 1000 ml vizet adunk hozzá és 30 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten egy órán át keverjük. A kiváló L-(-)-a-amino-a-metü-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionsav-hidrokIoridot szűrjük, 45 ml 1:1 vizes sósavoldattal, majd 45 ml acetonnal mossuk és szárítjuk. Kitermelés: 444 g, 86%. Olvadáspont: 169-172 °C; tisztaság (tartalom, N-alapján): 99,7%; Hd (száraz anyagra vonatkoztatva) = -26,7 °. 3. példa 48 g (0,163 mól), az 1. példa szerint előállított L-(-)-aamino-a-metil-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionsav-hidrokloridot 300 ml vízben oldunk, majd 55,0 g (0,846 mól) nátrium-cianátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át 70 °C-on keverjük, majd lehűtjük. Az oldat pH-ját tömény sósavval 1-2 értékre állítjuk be, 150 ml etanolt adunk hozzá, 10 °C alatti hőmérsékletre hűtjük és a kiváló terméket 1 óra múlva szűrjük. 38 g L-(-)-karbamido-a-metil-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionsavat kapunk, kitermelés 76%. Olvadáspont: 205-207 °C. Tisztaság (tartalom; karboxil-alapján): 99,1%. Md (c=0,5; 9:1 arányú metanol-ammónia elegy). 4. példa 45.0 g (0,159 mól), a 3. példa szerint előállított L-(-)a-karbamido-a-metil -(3,4-dimetoxi -fenü)-propionsa vat 175 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldatban oldunk, majd 254 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten 160,0 g 10%-os nátrium-hipoklorit-oldatot adagolunk be. A reakcióelegyet 75-80 °C-on másf él órán át keverjük, ma jd lehűtjük és 230 ml diklór-etánt adunk hozzá. Az elegy pH-ját tömény sósavval 1-2-re állítjuk be, 30 percen át forraljuk és lehűtjük. A két fázist szétválasztjuk. A vizes réteget diklór-etánnal extraháljuk. A vizes oldat pH-ját nátrium-hidroxiddal 6,4-re állítjuk be, egy órán át keverjük, a kiváló terméket szűrjük, vízzel és etanollal mossuk 233 g L-(-)-a-hidrazino-a-metil-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionsavat kapunk, kitermelés 50%. Olvadáspont: 222-224 °C. Tisztaság: (tartalom; N-alapján): 99,9%. [a] P =-26,5° (1, A1CL3 oldat, pH=l,5); vízmentes anyagra vonatkoztatva -30,2 °C (1, A1C13 oldat, pH=1,5). 5. példa 20.0 g (0,073 mól) L-(-)-a-hidrazino-a-metü-(3,4- dimetoxi-fenil)-propionsavat 125 g 48%-os hidrogénbromid oldatban szuszpendálunk, majd a reakcióelegyet 100-105 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután a bróm-hidrogénsavat vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízben oldjuk és a pH-t ammónium-hidroxiddal 4-re állítjuk be. A szuszpenziót 4 óra múlva leszűrjük. 150 g L-(-)-a-hidrazino-a-metü-(3,4-dihidroxi-fenil)-propionsavat kapunk, kitermelés 84%. 15.0 g (0,061 mól) az előző bekezdés szerint kapott L-(-)-a-hidrazino-a-metil-(3,4-dihidroxi-fenil)-propionsavat 220 ml víz és 90 ml ecetsav elegyében oldunk Az oldatot másfél órán át forraljuk majd aktívszénnel kezeljük, szűrjük a szűrletet 10 °C-nál alacsonyabb hőmérsékletre hűtjük, a kiváló terméket 4 óra múlva leszűrjük mossuk és szárítjuk. 10 g L-(-)-a-hidrazino-ametü-(3,4-dihidroxi-fenil)-propionsav-monohidrátot kapunk, kitermelés 74%. Olvadáspont 208 °C (bomlás). Tisztaság (tartalom, bázikus nitrogén alapján): 99,6%. [“] D =-24>7° (c=1 • Aida oldat’ PH=1 ’5)Metildopa-tartalom: 0,3%. Metilcarbidopa-tartalom: 0,1%. [a]‘mó3“-27 ,5° (c-1, pH=l,5). Az a-amino-a-metü-(3-metoxi-4-hidroxi-fenü)propionsav mennyiségét a (IV) képletű „L-amino-karbonsavban” HPLC meghatározással mérjük meg. A mérés körülményeit az alábbiakban ismertetjük: Kolonna: Partisii 10 ODS 250 x 4,6 mm i.d. (Whatman). Elválasztás: izokratikus Eluens: acetonitril/víz/85%-os foszforsav 6:94:0,01 arányú elegye. Áramlási sebesség: 1,5 ml/perc Detektálás: UV 280 nm Injektált térfogat: 20 pj, 0,5 mg/ml koncentrációjú oldatból. Három üzemi sarzsból végzett meghatározás eredménye: 1,65%, 1,25%, 1,54%. A kapott értékek tehát lényegesen alacsonyabbak a megengedett 3%-nál. Ugyancsak HPLC meghatározással állapítottuk meg az a-amino-a-metil-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionsav mennyiségét a (Hl) képletű „L-karbamido-karbonsavban”. A meghatározás paraméterei az alábbiak Kolonna: Ultrasphere ODS 5 pm, 250 x 4,6 mm i.d. (Beckman) Elválasztás: izokratikus. Eluálószer: acetonitril/metanol/víz/85%-os foszforsav 18:9:73:0,01 térfogatarányú elegye. Áramlási sebesség: 1,0 ml/perc. Detektálás: UV 280 pJ, 0,5 mg/ml koncentrációjú oldatból. A meghatározás szerint a keresett vegyület mennyisége három üzemi sarzsban vizsgálva 0,22%, 0,16%, 0,1%. A talált értékek tehát egy nagyságrenddel alacsonyabbak a megengedettnél. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás gyógyszerkönyvi minőségű (I) képletű L(-)-a-hidrazino-a-metil-(3,4-dihidroxi-fenil)-propionsav illetve monohidrátja előállítására (V) képletű L-(+)-a-amino-a-metil-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionitrü savas hidrolízise, a keletkező (IV) képletű L-(-)-ctamino-a-metü-(3,4-dimetoxi-feniI)-propionsav és alkálifém-cianát reakciója, a kapott (III) képletű L-(-)-akarbamido-a-metil-(3,4-dimetoxi-fenü)-propionsavalkálifém-hipoklorittal végrehajtott Hoffman-lebontása, majd a keletkező (II) képletű L-(-)-a-hidrazino-ametil-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionsav savas dcmetilezése és a kapott (I) képletű L-(-)-a-hidrazino-a-metil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
