203221. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diamidok szelektív amidinálására
1 HU 203 221 B 2 állíthatók olyan módszerekkel, amelyeket a 12401, 65301, 79022 és 196841 számú európai közzétételi irat tartalmaz; számos peptid a kereskedelemben is kapható. Előnyös peptidek az (S)-2-[(S)-N-[(S)-lkarboxi-5-amino-pentd]-alanü}-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karbonsav és észterei és azok a hasonló peptidek, amelyek az -dialkil-guanidin peptidek előanyagaiként szerepelnek a 196841 sz. fent említett európai közzétételi iratban. A (TI) képletü vegyületek előállítása A (II) képletű vegyületek előállíthatok C. A Maryanoff és mts. módszerével (/. Org. Chem., 51, 1882- 1884 [1986]), amellyel tiokarbamidból szulfonsavak készíthetők (vagy az e célra ott idézett cikkek szerint), vagy az említett eljárás alábbi módosítása alapján. A kiindulási tiokarbamidok kaphatók a kereskedelemben vagy könnyen előállíthatok az e területen jártas szakemberek által ismert módszerekkel. Előnyösek azok a tiokarbamidok, amelyek az R2HN-C(S)NR3R4 képlettel jellemezhetők, ahol R2 és R3 is R, R4 pedig H; még előnyösebbek azok, amelyekben mind R2, mind R3 adott esetben szubsztituált, kis szénatomszámú alkil, R4 pedig H; különösen előnyös az 1,3-dietü-2-tiokarbamid. Más előnyös tiokarbamidok azok, amelyekben R2 fenil, R3 és R4 egyaránt hidrogén, mint pl. az 1-fenil-tiokarbamid. A tiokarbamidot (előnyösen 0,001-0,1 egyenértéknyi mennyiségben) valamüyen alkáli-molibdáttal (előnyösen 0,002-0,01 egyenértéknyi mennyiséggel) együtt feloldunk vagy szuszpendálunk vízben, amely adott esetben vízzel elegyedő szerves oldószert is tartalmaz, majd 0-15 °C-ra, előnyösen 0-5 °C-ra lehűtjük. Az oldatot ezen a hőmérsékleten erőteljesen keverjük, és mintegy 3 egyenértéknyi hidrogén-peroxidot adunk cseppenként hozzá, elég lassan ahhoz, hogy a hőmérséklet 20 °C alatt maradjon, előnyösen azonban ne emelkedjék 10 °C fölé (ehhez szokásosan 1/2-4 óra, rendszerint 1-2 óra szükséges). Az oldatot további 1/2-4 órát, szokásosan 1-2 órát keverjük a fenti hőmérsékleten, majd hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és szobahőmérsékleten keverjük tovább 10-30 órát. Az oxidálószer fölöslegét úgy bontjuk el, hogy az oldatot lehűtjük 0- 20 °C-ra, előnyösen 0-10 °C-ra (hogy a termék bomlását minimálisra csökkentsük), és hozzáadunk elegendő mennyiségű redukálószert, így alkáli-hidrogénszulfidot, amíg az oldat színtelenné nem válik, vagy a peroxid-próba negatív eredményt nem ad. A szulfonsav oldatát leszűrhetjük és közvetlenül felhasználhatjuk, vagy ha szükséges, a savat izolálhatjuk. Ha a savat izolálni kívánjuk, kezdetben viszonylag kisebb menynyiségű vizet használhatunk (pl. 0,5 cm3-t 1 mmól tiokarbamidra), és a savat különböző módszerekkel izolálhatjuk, így az oldószer eltávolításával, pl. az oldat liofüizálásával, majd a szüárd savat feloldva kis szénatomszámú alkanolban (pl. metanolban) és kicsapva pl. dietü-éterrel; kívánság szerint a szulfonsavat közvetlenül is felhasználhatjuk, üyenkor viszonylag nagyobb víztérfogat (pl. 1,2 cm3/mmól tiokarbamid) használható célszerűen. A (III) képletü vegyületek előállítása A kívánt (ül) képletű vegyületek előállítási módszere nagy mértékben függ az (I) képletű kiindulási vegyidet tulajdonságaitól, pl. attól, hogy az (I) képletű vegyület vízoldható-e. Mivel az (I) képletű vegyidet reakciója formamidin-szulfonsawal viszonylag lassú, akörülményeket úgy kell megválasztani, hogy w-guanidin-származék képződése maximális legyen, ugyanakkor minimális mennyiségű a,w-bisz(guanidino)-származék képződjék. Például a reakció, bár nem szükségszerűen, de vezethető úgy, hogy az oldószerben oldható külön bázis is legyen jelen. Ha külön bázist nem használunk, célszerű, hogy az (I) képletű vegyidet a formamidin-szulfonsavhoz képest fölöslegben legyen jelen, mivel a szulfonsav fölöslege protonálná az co-amino csoportot és csökkentené annak reakcióképességét. Ha ellenben külön bázist alkalmazunk, a fonnamidin-szulfonsavat célszerű fölöslegben használni a reakciósebesség növelése érdekében. Ha azonban az (I) képletű vegyidet a-amino csoportja szubsztituálatlan, e fölöslegnek kicsinek ked lennie, hogy elkerüljük az a,ü)-bisz(guanidin)-származék képződését. Ugyanakkor a reakcióhőmérséklet tág határok között változhat, -10 °C-tol egészen az oldószer forrpontjáig, tipikusan azonban 0 °C és szobahőmérséklet között célszerű megválasztani, feltéve, hogy e hőmérsékletek egyébként megfelelnek az (I) képletű vegyületnek, pl. nem okozzák az aszimmetrikus szénatomok racemizálódását stb. A Marynoff és mts. cikkéde követhetők az alábbi bekezdésekben és a példákban leírt módszerek is a megfelelő reakciókörülmények kiválasztására. Ha az (I) képletű vegyidet vízoldható, pl. ha a vegyület diaminosav, nemészterezett peptid vagy hasonló, a következő módszer lesz megfelelő: az (I) képletű vegyületet feloldjuk megfelelő erős bázis vizes oldatában (megfelelő erős bázis lehet nátrium-hidroxid, káliumhidroxid vagy hasonlók) úgy, hogy az oldat pH-ja 10- 12, előnyösen 10,5-11 legyen. Az oldatot erőteljesen keverjük, és ezen a pH-n tartjuk) pl. megfelelő menynyiségű erős bázis tömény vizes oldatának beadagolásával), miközben a szükséges szulfonsavat, pl. a fentiek szerint készített oldatot hozzáadjuk. A beadagolás 1- 72 órát tarthat, tipikusan 6-24 órát vesz igénybe. Miután a teljes mennyiséget beadagoltuk, a reakcióelegyet 5-25 órát keverjük szobahőmérséklet körüli hőfokon, ha a beadagolás közben hűtést is alkalmazni kedett. A teljes reakcióidő, a reakciókomponensek aránya, bázis jelenléte stb. változhat az a- és az w-nitrogén atomok relatív reakciósebességeitől fügően. A (ül) képletű vegyületet ezután szokásos módszerekkel vagy a 12401,65301,79022 ül. 196841 számú európai közzétételi irat által közölt módszerekkel izolálhatjuk. Más esetben a terméket oldatban hagyva további reakcióba vihetjük, pl. az w-guanidino-a-aminosavat blokkolhatjuk, így N“-terc-butoxi-karbond származék kialakításával, és a kapott terc-butoxi-karbond-guanidino-aminosavat izolálhatjuk. Ha az (I) képletű vegyidet nem eléggé oldékony a vizes bázisoldatban (általában kívánatos ui., hogy az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
