203221. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diamidok szelektív amidinálására
1 Hü 203 221 B 2 (I) képletű vegyület oldata ne legyen túl nehogy a reakció fölöslegesen lassú legyen), az előző bekezdésben említett vizes bázisoldat helyettesíthető víz és egy vízzel elegyedő szerves oldószer keverékében, így víz/metanol elegyben oldott bázissal. Ha az (I) képletű vegyület oldékonysága vizes bázisoldatban kicsi, pl. ha a vegyületben nincs ionizálható amino vagy karboxilát csoport, üyenek a peptid-diészterek, akkor ahelyett olyan poláris szerves oldószer használható, amelyben a szulfonsav is oldódik. Előnyösen alkalmazható oldószer az acetonitril. Ha bázist használunk, olyan nemreaktív szerves bázist részesítünk előnyben, amely legalább olyan mértékben bázikus, mint a trietü-amin, pl. tercier aminokat, így trietil-amint, N-metilpiperidint vagy hasonlókat. Az (I) képletű vegyületet az oldószerben feloldjuk, és a szulfonsavat (szilárd állapotban vagy oldatban) élénk keverés közben hozzáadjuk. A reakciókörülmények a vizes oldószer esetén alkalmazottakkal azonosak, és a fenti megjegyzések is alkalmazhatók a nemvizes oldószerekre. A fent leírt eljárások különösen alkalmasak a (ID) általános képlet kikébe tartozó szűkebb körű (B) általános képletnek megfelelő, angiotenzin átalakító enzim-inhibitor hatású vegyületek előállítására; ebben a képletben R6 jelentése (c) általános képletű csoport és ebben R1, R2 és R3, továbbá R7, valamint a (d) képletnek megfelelő -N(R8)-CH(R9)-CO-OH molekularészben R8 és R9 jelentése egyezik a (Hl) általános képletnél megoldottal. A (B) általános képletű vegyületeket a találmány szerint az alábbi módokon állíthatjuk elő; a) a (EQ) általános képletű vegyületek előállítására fentebb leírt eljárással, a szűkebb körű (B) általános képlet fenti meghatározásának megfelelően szubsztituált (I) és (II) általános képletű kiindulási vegyületek alkalmazásával; vagy b) valamely (VI) általános képletű a-ketosav-származékot - ahol R6 jelentése egyezik a fent megadottal - reduktív körülmények között egy (VH) általános képletű pepiiddel - ahol R7 és a (d) általános képletű molekularész jelentése egyezik a fent megadottal - kondenzálunk; vagy c) valamely (VHI) általános képletű aminosav-származékot - ahol R6 és R7 jelentése egyezik a fent megadottal - egy (VÜIA) általános képletű heterociklusos aminosav-származékkal - ahol a (d) általános képletű molekularész jelentése egyezik a fent megadottal - kondenzálunk; vagy d) valamely (V) általános képletű vegyületet - ahol R6 és P jelentése egyezik a fent megadottal - egy (VA) általános képletű vegyülettel - ahol P, R7 és a (d) általános képletű molekularész jelentése egyezik a fent megadottal - alkilezünk; vagy e) valamely (TV) általános képletű vegyületet - ahol R5 és R10 jelentése hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-vagy benzü-oxi-csoport, de legalább az egyikük 1 -4 szénatomos alkoxi- vagy bcnzil-oxi-csoport, R6, R7, R8 és R9 jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal - hidrolízis útján a megfelelő, de R5 és R10 helyén egyaránt hidroxilcsoportot tartalmazó, vagyis (B) általános képletű vegyületté alakítunk át; és kívánt esetben i) egy, a fenti eljárások bármelyike szerint kapott (Hl), illetőleg szűkebb körű (B) általános képletű vegyületet vagy egy ilyen dikarbonsav (1-4 szénatomos alkil)- vagy benzü-monoészterét egy 1-4 szénatomos alkanollal vagy benzil-alkohollal észterezzük. A találmány szerinti eljárás fentebb leírt változataiban az (a) és (d) alküezési lépések során szabad amino-csoportot tartalmazó aminosav-származékot vagy peptidet alküezünk megfelelő alkilező szerrel. Az (a) lépésben a peptidet a találmány szerinti módszerrel, formamidin-szulfoasav származékkal alkilezzük. A reakciót a fent leírt, általános reakciókörülmények között hajtjuk végre. A (d) lépésben az alkilező szer a-halo-acü- vagy otszulfoniloxi-acil-aminosav származék A reakciót bázikus körülmények között vezetjük vízben vagy más oldószerben, amely az alküezni kívánt anyagot tartalmazza, míg az alkilező szert beleadagoljuk. A reakcióhőmérsékletet -20 és 70 °C között, előnyösen szobahőfokon tartjuk Az acü-csoport természete attól függ, hogy az R7 szubsztituenst hogyan választjuk meg. Például alkilező szerként használhatunk a-klór, vagy a-bróm-acetüezett aminosavakat. Az alkilezni kívánt anyag (aminosav vagy származéka) a találmány szerinti módszerrel készült, és alküezett guanidinöcsoportot tartalmaz. A (d) lépésben szereplő alkilező szer lehet szabad sav, észter vagy savamid formában. Az aminosavvagy peptid-származék mindezen alkilező lépések során észter vagy amid formában lehet jelen. A (b) lépés reduktív kondenzációt tartalmaz. Mindkét fázisban a-ketosav-származékot kondenzálunk szabad am in oc söpört tál. Az amino-csoportot tartalmazó töredék (az aminosav, annak származéka vagy a peptid) a találmány szerinti módszerrel készített, alkilezett guanidino-csoporttal rendelkezik. A reakciót vagy vizes oldatban, legcélszerűbben nagyjából semleges vizes oldatban, vagy alkalmas szerves oldószerben vezetjük. A következő oldószerek alkalmasak: például nitrilek, így acetonitrtil, propionitril; gyűrűs éterek, így tetrahidro-furán vagy dioxán; kis szénatomszámú alkanolok, így metanol, etanol, izopropanol; szénhidrogének, így benzol, toluol és hasonlók vagy ezen oldószerek keverékei. A reakciókörülmények megfelelnek a Schiff-kondenzációknál szokásosaknak. A kondenzáció eredményeként létrejövű Schiff-bázis köztermék közvetlen redukálása céljából a reakciót redukálószer, így bór-hibrid komplex, például nátrium-ciano-bór-hibrid jelenlétében vezethetjük. A reakció 0 és 40 °C között, előnyösen szobahőmérséklet körül játszódik le. Ismeretes, hogy a (b) kondenzációs lépésben reduktív körülmények között az a-ketosav-származék szabad sav vagy annak észtere lehet. Az aminosavszárma-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
