203221. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diamidok szelektív amidinálására
1 HU 203 221 B 2 szénatomot tartalmaz, így etilént, 1,3-propilént, 1,5- pentilént és hasonlókat; ,,ü)” egy adott csoport olyan helyzetét definiálja, amely Q-tól legalább három egymást követő szénatomnyi távolságra van; vonatkozik ez például amino csoportra, guanidino csoportra vagy az (a) képletű csoportra, ahol R2, R3 és R4 a fentiekben meghatározott jelentésű; „funkciós származék” az a,o>-diaminosavakra vonatkoztatva például karboxilcsoport vagy a-aminocsoport származékait jelentheti, így amidot (pl. peptidekben), észtert, nitrilt, savhaloidot vagy hasonlókat, különösen adott esetben szubsztituált amidot, észtert vagy nitrüt (pl. olyant, mint az (I) képletű vegyüld -Q csoportja, ha az -CONR11R12, -COOR13 vagy -C = N, ahol R11 és R12 bármelyike lehet H vagy R, ha R adott esetben szubsztituált, kis szénatomszámú alkil, fenü vagy aralkil, R13 pedig R) - a kifejezés azt az esetet is magában foglalja, ahol az a,íü-diaminosav karboxüát csoportja peptid-kötést alkot egy másik aminosav vagy peptid a-amino csoportjával, azaz ahol a karboxüát csoport hidroxi részét peptidil-töredék helyettesíti (előnyösen ahol a peptidü-töredék nem-természetes gyűrűs iminosavat is tartalmaz) - a kifejezés vonatkozik arra az esetre is, ahol az a-amino csoport egyik hidrogénje úgy van helyettesítve, hogy amid képződik (pl. pepiidben). vagy az amin nitrogénhez kötődik, pl. ha az (I) képletű vegyületben az A-csoport R, R-O-CO-, peptidil-töredék vagy (peptidil-töredék)-CO-(kis szénatomszámú alkil)-, ahol a peptidil-töredék előnyösen nemtermészetes, gyűrűs iminosavat is tartalmaz; a (peptidü-töredék)-CO-(kis szénatomszámú alkil)-csoport konfigurációja célszerűen a (b) képletnek felel meg, amelyben R 1-5 szénatomszámú alkil csoport - a kifejezés továbbá aminosavak olyan származékára is vonatkozik, amelyekben mind a -COOH, mind az -NH2 csoportok a jelen definíciók szerint funkciósakká válnak; „Gyógyászatüag elfogadható nemtoxikus sók” olyan sókat jelentenek, amelyek megtartják a szabad bázisok biológiai hatásosságát és tulajdonságait, és amelyek biológiaüag vagy más módon nem károsak; ezek képezhetők szervetlen savakkal, így sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval és hasonlókkal, továbbá szerves savakkal, így ecetsavval, propionsawal, glikolsawal, piroszőlősawal, oxálsawal, almasavval, malonsawal, borostyánkősavval, maleinsawal, fumársawal, borkősavval, citromsavval, benzoesawal, fahéjsavval, mandulasavval, metál-szulfonsawal, etán-szulfonsawal, p-toluol-szulfonsawal, szalicilsavval vagy hasonlókkal; a (ID) képletű vegyül etek is képeznek sókat szervetlen bázisokkal, így nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal, kalcium-hidroxiddal, alumínium-trihidroxiddal, magnézium-hidroxiddal vagy szerves bázisokkal, így izopropU-aminnal, N- metü-glukaminnal, glukaminnal, trimetil-aminnal, dietil-aminnal, etanol-aminnal, 2-(dimetfl-amino)etanollal vagy trimetaminnal. .Aminosav” a természetes és nemtermészetes aaminosavakat és származékaikat jelenti; célszerűen a természetes aminosavak között szerepelnek alifás aminosavak, így az alanin és a leucin, hidroxi-aminosavak, így a szerin és a treonin, amino-dikarbonsavak és amidjaik, így az aszparaginsav és a glutamin, bázikus funkcionalitású aminosavak, így a hidroxi-lizin, a lizin, az arginin és hisztidin, aromás aminosavak, így a fenil-alanin, a tirozin és a triptofán, kéntartalmú aminosavak, így a cisztein és a metionin, iminosavak, így a prolin és a hidroxi-prolin, továbbá más hasonlók; a nemtermészetes aminosavak közül célszerűen a prolin ból származó gyűrűs iminosavak, így a 3-karboxi- 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin (THIQ), a 2-karboxi- 2,3-dihidro-indol, a 4,5-trimetüén-prolin (amely nem más, mint a karboxi-2-aza-biciklo[3.3.0]-oktán) és hasonlók; „peptidü-töredék” olyan aminosavat (vagy származékát) ill. pepiidet (vagy származékát) jelenti, amely -CO- vagy -NH- csoporthoz kapcsolódüc (amely a peptidü-töredéknek nem része) amid (peptid) kötésen keresztül; „vízzel elegyedő szerves oldószerek” a kis szénatomszámú alkanolok (pl. a metanol és hasonlók), éterek (pl. a tetrahidro-furán, a dioxán, dimetoxi-etán és hasonlók) és hasonlók; „poláris szerves oldószerek” közé olyanokat sorolunk, mint az acetonitril és hasonlókat. Kiindulási anyagok A találmány szerinti (I) képletű vegyület szerinti diaminosavak általánosan kaphatók a kereskedelemben vagy könnyen előállíthatok az e területen járatos szakemberek által ismert módszerekkel. Előnyösek azok a diaminosavak, amelyek alküén csoportja három-öt szénatomot tartalmaz, így az omitin, a lizin és a homolizin; különösen előnyös ezek közül a lizin. A diaminosavak aszimmetrikusak, és mint (R)-, (S)- és (R, S)-savak állnak rendelkezésre. A jelen módszer egyaránt alkalmas mindegyik formára, és nem okoz racemizálódást az a-szénatomon. A találmányban szereplő (I) képletű vegyületet tartalmazó diaminosavak funkciós származékai könnyen előállíthatok a diaminosavakból az e területen jártas szakemberek által ismert módszerekkel, pl. a karboxilát csoport alkoholos észterezésével, az a-amino csoport terc-butoxi-karbonülal történő blokkolásával stb.; számos funkciós származék, így észterek és Namal védett vegyületek kaphatók a kereskedelemben, pl. a Sigma Chemical Company vagy más biokémiai cég forgalmazásában. A találmányban szereplő (I) képletű vegyületet tartalmazó diaminosavak előnyös funkciós származékai - a peptideken kívül - a savak észterei, különösen a kis szénatomszámú alkü-észterek, továbbá a savak és észterek Na-védett származékai, így N“-terc. butoxi-karbonü savak és észterek. A találmányban szereplő (I) képletű vegyületet tartalmazó diaminosavakból áüó peptidek előállíthatok olyan peptid-szintetizáló módszerekkel, amelyek az e területen jártas szakemberek által ismertek, vagy elő-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
