203201. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tumorellenes szinergetikus hatású gyógyászati készítmény előállítására
1-HU 203 201 B 2 A találmány tárgya eljárás tumorellenes szinergetikus hatású gyógyászati készítmény előállítására. Ahexadecil-foszfokolin ismert anyag. A Pharmazie 37,1982, 706-707. oldalán' található irodalmi utalás alapján lizogén és fuzogén hatású. Úgy találtuk, hogy ez a vegyület ezenkívül kiváló tumor elleni hatással rendelkezik és ellentétben a 108 565 számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett homológ vegyületekkel, a következő meglepő tulajdonságokat mutatja: míg a hasonló vegyületek, melyek rövidebb alküláncot tartalmaznak, mint például a tetradecü-foszfokolin, tumorok ellen gyakorlatilag hatástalanok (például in vitro, L 1210-kolónia-kísérletben, vagy in vivo metü-nitro-izokarbamiddal patkányokon előidézett emlőráknál) az olyan homológ vegyületek, melyek hosszabb alkilláncot tartalmaznak, például az oktadecü-foszf okolin pedig tumorok ellen hatásosak, de egyidejűleg annyira toxikusak, hogy ezért gyógyászati készítmények hatóanyagaként nem alkalmazhatók. így például a szubakut toxicitás meghatározását célzó kísérletben 5 héten át tartó, tumor ellen hatásos napi 77 |jjnol/kg dózis orális adagolása patkányoknál igen magas elhullást eredményezett, az összes kísérleti állatot tekintve az elhullás 80%-os volt. Az oktadecü-foszfokolinnal kezelt állatok esetén a kontrollokhoz viszonyított átlagos túlélési idő 72%-kai csökkent. Ezzel szemben a hexadecil-f oszfokolinnal kezelt állatoknál áz elhullás a felénél kevesebb volt és miután krónikus toxicitás nem mutatkozik, az átlagos túlélési idő jelentősen, 26%-kal növekedett a kontrolihoz viszonyítva. A hexadecü-f oszf okolin tehát a homológ alldlvegyületek között egy meglepően különleges helyet foglal el, azaz csak a hexadecil-foszfokolin rendelkezik gyakorlatüag használható tumor elleni hatással. Az olyan homológ vegyületek, melyek rövidebb alkilcsoportokat tartalmaznak, tumorral szemben egyáltalán nem, vagy kevésbé hatásosak A hosszabb alküláncokat tartalmazó homológ vegyületek tumor ellen hatásosak, viszont egyidejűleg erősen toxikusak Egyedül a hfexadecil-foszfokolin rendelkezik elegendő tumor elleni hatással, olyan dózisban, mely nem toxikus. A találmány tárgya eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, melyek hatóanyagként hexadecil-f oszfokolint tartalmaznak és különösen alkalmasak tumorok kezelésére. Az üyen gyógyászati készítmények kifejezett citotoxikus hatással rendelkeznek, mely mind in vivo, patkányokon kémiai úton előidézett emlőrák esetén, mind in vitro, leukémia-sejttenyészeteken igazolhatók Ezenkívül klinikai kísérletben emlőrákos betegeknél a bőrrátétel kezelése topikus felhasználás mellett teljes gyógyulást eredményezett. Ismeretes, hogy mindmáig minden tekintetben kielégítő, tumorok kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény, főként rosszindulatú tumorok kezelésére nem áll rendelkezésre. így- például az olyan rákban megbetegedett női pácienseknél, akiknél bőráttétel lépett fel, topikus kezelésre csak az 5-fluoruracil áll rendelkezésre. Más cítosztatikumok ilyen adagolásra történő továbbfejlesztése eddig nem jutott el a klinikai kipróbálásig. Másrészt klinikai szempontból különösen kívánatos üyen jellegű terápia az utókezelésben, mert az egyéb kezelési módok, például a sebészeti beavatkozások, a sugárterápia és a rendszeres kemoterápiás kezelés egyaránt agresszív módszerek Ezenkívül jelentékeny azoknak a betegeknek a száma, akiket topikusan kezelni lehetne. így például az emlőrákos betegeknél a bőráttétel 25-35%-os nagyságban lép fel. A topikus kezelés feltétele egyrészt, hogy az alkalmazott hatóanyag bőrrel összeférhető legyen, másrészt a tumorsejtekkel szemben citotoxikus hatás és a kielégítő penetrációs képesség. Ezért a találmány tárgya elsősorban egy olyan gyógyászati készítményt rendelkezésre bocsátani, mely tumorok topikus kezelésére alkalmas. A találmány egy további célja ezenkívül egy, általában más adagolási formában is felhasználható gyógyszert rendelkezésre bocsátani, mely tumorokkal szembeni jó hatásossága csekély toxicitással párosul és ezért a tumorterápiában jól használható. Ezt a feladatot a találmány egy olyan gyógyászati készítmény előállításával oldotta meg, mely azzal jellemezhető, hogy hatóanyagként hexadecü-foszfokolint tartalmaz. Főként topikus adagolásra, de akár más adagolási módszerrel is felhasználható gyógyászati készítmények egy különösen kedvező előállítási módja szerint a hexadecü-foszfokolint legalább egy, az alkü-részében 3-12 szénatomot tartalmazó alkilglicerinnel együtt - mely az alkücsoportot a glicerin primer- vagy szekunder hidroxücsoportjához kapcsolódva étercsoport alakjában tartalmazza - alkalmazzuk. Az üyen jeüegű alldlglicerinek a hexadecü-f oszf okolin hatását emelik, Uletve szinergetikusan fokozzák. Ebben az esetben előnyösen olyan alküglicerineket alkalmazunk, melyeknek alkücsoportja 3-9 szénatomot tartalmaz, vagy az üyen alldlglicerinek elegyek használjuk. Különösen kedvező hatással rendelkezik ennek következtében egy olyan szinergetikus hatású gyógyászati készítmény, mely a) hexadecü-foszf okolint és b) olyan (I) általános képletű alkü-glicerint - mely általános képletben R, és R2 szubsztituensek egyike egy 2-12 szénatomos alkücsoportot és a másik hidrogénatomot jelent -, valamint adott esetben további szokásos gyógyászati adalék- és hígítóanyagot tartalmaz. Egy üyen jeüegű keveréket a következőkben „Kaskade” elnevezéssel jelölünk. A „Kaskade” keverékben a hexadecü-foszfokolin mg/ml tartalmát egy utóindexszel jelöljük, e szerint egy olyan „Kaskade” elegy, mely 5 mg/ml hexadecüfoszfokolint tartalmaz, „Kaskade5”-ként, egy olyat pedig, mely 200 mg hexadecü-f oszfokolint tartalmaz mUlüiterenként ,,Kaskade20o”-ként említünk, Az alldl-glicerinek előáüítása például a 33 43 530.8 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyüvánosságrahozatali iratból ismert. Például az olyan keverék előnyös, mely alkü-glicerint és vizet tartalmaz. Alkü-glicerinként például a nonü-, oktü-, hexü-, pentü-, pro-6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
