203200. lajstromszámú szabadalom • Eljárás savra érzékeny benzimidazol-származékot tartalmazó orális gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 200 B 2 A találmány tárgya eljárás új, stabilizált, orális adagolásra alkalmas, savra érzékeny benzimidazol származékot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Ismert, hogy a benzimidazol-származékoknak N++K+ATP-áz-gátló hatásuk vem, ily módon ezen hatóanyagok alkalmasak az emésztőrendszer fekélyeinek kezelésére, mivel erőteljesen visszaszorítják a gyomorsav kiválását. Mivel ezen hatóanyagok igen intenzív és tartós hatással rendelkeznek, a készítmények előnyösen alkalmazhatók a fekély-megbetegedések kezelésére, például a hisztamin H2 receptor antagonisták, így például a cimetedin helyett. Állatkísérletek azt mutatták, hogy a 2-{[4-(3-metoxi-propoxi)-3-metilpiridin-2-iI]-metü-szulfinü}-lH-benzimidazol-nátriumsó különösen jelentős hatással rendelkezik a gyomomedv-szekréció visszaszorítása, valamint a hatásidőtartam tekintetében. Ily módon ez a hatóanyag különösen alkalmas klinikai alkalmazásra. A fentiekben említett benzimidazol-származékok stabüitása azonban igen gyenge. Különösen gyorsan bomlanak és színeződnek el nedves körülmények között, valamint savas-neutrális vizes oldatban. Miután ezeket a hatóanyagokat különösen orális készítmények formájában alkalmazzák, a bomlás megakadályozására rendszerint enterális bevonattal látják el. Az enterális bevonatok azonban általában savas jellegű anyagok, amelyek vízben és savas körülmények között oldhatatlanok és vízben csak neutrális-alkalikus körülmények között oldódnak. Ha a savra érzékeny hatóanyagot, például benzimidazol-származékot tartalmazó szemcséket enterális bevonatta) látjuk el, a bevonat általában a savra érzékeny vegyület bomlását okozza. Ez a bomlás általában már az enterális bevonat kialakítása során, tehát így például fluidágyas bevonásnál a hatóanyag bomlását okozza, amely például a felület elszíneződésében jelentkezik. A bevonattal ellátott készítmények tárolási stabüitása, valamint savas oldatokban való stabüitása szintén jelentős mértékben csökken. A fenti nehézségek kiküszöbölésére a 258316/1987 és a 258320/1987 számú japán nyüvánosságrahozatali iratokban olyan eljárást ismertetnek, amely során a hatóanyagot tartalmazó szemcsét egy közbenső, vízben oldható vagy vízben bomlani képes további bevonattal látják el, majd erre viszik fel a fenti enterális bevonatot. A 2 189 698 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban és a 244 380 számú európai szabadalmi leírásban szintén olyan megoldást ismertetnek, amelyeknél közbenső bevonatként vízben oldható vagy vízben szétesni képes bevonattal látják el a savra érzékeny hatóanyagot tartalmazó magot. Ezekkel az eljárásokkal nem lehet azonban kielégítően stabüizálni a savra érzékeny vegyületeket, és üy módon további fejlesztések szükségesek. Azt tapasztaltuk, hogy a savra érzékeny vegyületek stabüitását jelentős mértékben megnövelhetjük, ha a hatóanyagot tartalmazó magot egy vízben rosszul oldódó finomeloszlású anyagból és vízben rosszul oldódó filmképző anyagból áüó bevonattal látjuk el, majd erre visszük fel az enterális bevonatot. A fentieknek megfelelően a találmány tárgya eljárás hatóanyagként savra érzékeny 2-{[4-(3-metoxipropoxi)-3-metil-piridin-2-il]-metil-szulfinil}-lH- benzimidazolt vagy sóját (továbbiakban S jelű hatóanyag) tartalmazó orális készítmények előállítására, amelynél a savra érzékeny hatóanyagot tartalmazó magot egy, a vízben rosszul oldódó filmképzőanyagot és szuszpendált, vízben rosszul oldódó finomeloszlású anyagot tartalmazó bevonati réteggel látjuk el, majd erre további rétegként egy enterális bevonatot viszünk fel. A találmány szerinti eljárással előállított orális gyógyszerkészítmények tehát a következőkből állnak: 1. savra érzékeny S jelű hatóanyagot tartalmazó mag, 2. a magot bevonó első réteg, amely vízben nehezen oldható filmképző anyagból és ebben szuszpendált finomeloszlású, vízben nehezen oldható anyagból áü,és 3. az első réteget bevonó második enterális filmréteg. A találmány szerinti gyógyszerkészítményekben alkalmazott savra érzékeny S jelű vegyületet például a 268 956 számú európai szabadalmi leírásban ismertették. A „vízben nehezen oldható” kifejezés azt jelenti, hogy 1 tömegrész anyag 100-1000 tömegrész vízben képes csak oldódni. A találmány szerinti gyógyszerkészítményekben a mag a savra érzékeny vegyület gyógyászatüag hatásos mennyiségét tartalmazza. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményekben a szuszpendált anyagnak a filmképző anyaghoz viszonyított tömegaránya előnyösen nem kevesebb mint 5%. A találmány szerinti eljárással előáüított gyógyszerkészítményekben a mag lehet bármely orális alkalmazásra alkalmas mag, így például tabletta, granulátum, pirula vagy kapszula, amelyet bármely ismert módszerrel elő tudunk áüítani. így például a tabletta formájú magot előáüíthatjuk, ha a savra érzékeny S vegyületet elkeverjük valamely adalékanyaggal, így például mannittal vagy laktózzal továbbá kötőanyaggal, így pléldául hidroxi-propü-ceüulózzal vagy poli(vinü-pirolidon)nal majd ismert módon granuláljuk és a kapott granulátumot tablettázzuk. Savra érzékeny vegyületként például a fentiekben említett vegyület nátriumsóját alkalmazzuk, ezt a vegyületet továbbiakban SÍ hatóanyagként említjük. Vízben nehezen oldódó finomeloszlású szuszpendált anyagként, amelyet a közbülső bevonati rétegben alkalmazunk, például valamely következő anyagot használhatjuk: magnézium-oxid, kovasavanhidrid, kalcium-szüikát, magnézium-hidroxid, magnéziumkarbonát, alumínium-hidroxid, kalcium-sztearát, magnézium-sztearát vagy cukrok zsírsavakkal alkotott észterei. Ezen anyagokat külön-külön vagy keverékeik formájában is alkalmazhatjuk. A vízben nehezen oldódó filmképző anyagként például etü-ceüulózt vagy poli(vinü-acetátot) alkalmazhatunk. A finom-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
