203198. lajstromszámú szabadalom • Eljárás immungátló, monokin-, különösen interleukin-1-gátló hatású gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 198 B 2 A találmány tárgya eljárás új immungátló monokin-, különösen interleukin-1 -gátló hatású gyógyászati készítmények előállítására. A találmány azon az új felismerésen alapszik, hogy egyes gyulladás-, láz- és fájdalomcsökkentő hatású vegyületek immungátló, monokin-, különösen interleukin-1- (a továbbiakban: EL-1) gátló hatással rendelkeznek. Ennek alapján a találmány eljárás gyógyászati készítmények előállítására, ismert módon előállított (1b) általános képletű vegyületek-ahol R3 jelentése 1-4 szénatomos alkücsoport és R4 jelentése hidrogénatom-vagy halogénatom - vagy azok 1-4 szénatomos alkilészterének vagy gyógyászati szempontból elfogadható valamely sójának a felhasználásával. A találmány értelmében az (Ib) általános képletű vegyületet a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő- és egyéb segédanyagokkal összekeverve immungátló, monokin-, különösen interleukin-1 -gátló hatású gyógyászati készítménnyé alakítjuk. Az „ismert módon előállított” kifejezés a találmány elsőbbségi napja előtt publikált eljárásokra vonatkozik. E gyógyászati készítményeket úgy állítjuk elő, hogy az (Ib) általános képletű vegyületet a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő- és segédanyagokkal összekeverjük. A (Ib) általános képletű vegyületeket az alábbiakban „találmány szerinti eljárásban alkalmazható vegyületeknek” nevezzük; ezek ismert vegyületek, amelyek előállítási eljárását például a 138 765 számú európai közrebocsátási irat ismerteti. E vegyületek a 4- es és 10-es helyzetükön kívül egyéb szuszbsztituenseket is tartalmazhatnak, különösen a benzol- és/vagy tioféngyűrűjükben: így a benzolgyűrű halogénatommal, például klóratommal, vagy hidroxilcsoporttal monoszubsztituált lehet. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható, (Ib) általános képletű vegyületek egyik figyelemre méltó csoportját képviselik a {2-halogén-10-oxi-4H-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b] tiofen-4-ilidén}-ecetsavak, valamint azok 1 -4 szénatomos észterei és gyógyászati szempontból elfogadható sói, előnyösen azok az (Ib) általános képletű vegyületek, ahol R3 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport; és R4 halogénatomot jelent, valamint azok 1-4 szénatomos észterei és gyógyászati szempontból elfogadható sói. E vegyületek is ismertek egyrészt a 2 183 648 számú nagy-britanniai közrebocsátási iratból és a világszerte bejelentett, publikált, ekvivalens bejelentésekből, így például a 3 641 907 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratból. Az (Ib) általános képletű vegyületekben az R3 helyén levő alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú lehet, és előnyösen metücsoport. R4 helyén az (Ib) általános képletben a halogénatom fluor-, klór-, brómvagy jódatomot, előnyösen klóratomot jelent. „Gyógyászati szempontból elfogadható sókon” értjük például az alkálifém-sókat, így a nátrium- és káliumsókat, valamint az alkáliföldfémekkel alkotott sókat, például a kalciumsókat. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható (Ib) általános képletű vegyületek cisz- és transz-izomerek, azaz Z-, illetve E-izomerek lehetnek. A találmány szerinti eljárásban mind a cisz-, mind a transz-izomerek, valamint ezek keverékei alkalmazhatók. A jelen leírásban és az igénypontokban a Z és E megjelölést a konvencionális CIP-nómenklatúra szerint használjuk [Angew. Chem 94,614 (1982); továbbá az alább idézett helyen]; ennek közelebbi, részletes magyarázata megtalálható a fentebb idézett 138 765 számú európai közrebocsátási iratban és a 2 183 648 számú nagy-britanniai közrebocsátási iratban. A találmány szerinti eljárásban előnyös a (Z)-izomerek alkalmazása. Ennek megfelelően a találmány szerinti eljárásban a túlnyomó részben Z-izomert tartalmazó termékek használata előnyös; és legelőnyösebb a lényegében tiszta Z-izomer formák alkalmazása. Az alábbiakban példákat adunk meg a találmány szerinti eljárásban alkalmazható vegyületekre: D) [10-metoxi-4H-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]tiofen 4-üidén | -ecetsav: Dl): a (Z,E)-izomer-keverék; D2): a (Z)-izomer; D3): az (E)-izomer; H) [2 -klór-10 -metoxMH -benzo[4,5]ciklohepta [ 1,2-b]tiofen-4-üidén]ecetsav, H1): a (Z)-izomer; H2): az (E)-izomer. A találmány szerinti eljárásban előnyösen alkalmazhatók a D2 és H1 jelű vegyületek, különösen azok túlnyomó részben Z-izomer alakot tartalmazó keverékei, még előnyösebben a tiszta vagy lényegében tiszta Z-izomer formájuk. A fentiekben említett 138 765 számú európai közrebocsátási iratban a 2 183 648 számú nagy-britanniai közrebocsátási iratban ismertetett, a találmányunk szerinti eljárásban alkalmazható vegyületek a patkányon végzett adjuváns artritisz, a patkányon lipopoliszacchariddal előidézett láz és artritiszes fájdalom vizsgálati módszere alapján gyulladáscsökkentő, lázcsökkentő és fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek. Ilyen felhasználásokban a vegyületek hatékonysága pillanatnyi enyhülést okozó (palliáns), vagyis a vegyületek enyhítik a gyulladási állapotokkal együttjáró tüneteket, például az ízületi gyulladás esetén. Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárásban alkalmazható vegyületek monokingátló, közelebbről IL-1-gátló hatással, különösen az IL-1 felszabadulását és elválasztását gátló hatással rendelkeznek. Ennek felismerése alapján azt találtuk, hogy ezek a vegyületek nem várt módon számos betegség és kóros állapot kezelésére vagy kiegészítő kezelésére alkalmazhatók. [Az IL-1 betegségek kóroktanában és kóros állapotokban mutatkozó szerepének részletes ismertetése megtalálható például a következő helyen: J. Clin. Immunoi. 5,287 (1985)]. Megállapítottuk, hogy ezek a vegyületek gyógyító hatásúak; például ízületi gyulladás esetén befolyásolják vagy módosítják a betegség folyamatát, pl. megelőzik a csontok és a porcok elfajulását. Az IL-1 inhi5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
