203119. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dipeptidek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 119 B 2 egyesített szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Kitermelés: 0,85 g (90%) olajos termék. le) 2-{N-[lS-(Etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-S-alanil}-(lS,3S,5S)-2-azabiciklo-[3.3.0]oktán-3--karbonsav-oktil-amid előállítása 0,83 g (3,1 mmól) lb) szerinti vegyületet, 0,865 g (3,1 mmól) N-[lS-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-S-alanint és 0,313 g (15,5 mmól) trietil-amint 12 ml abszolút dimetil-formamidban oldunk és -5 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 3,1 ml, 50%-os, metilén- kloridban készített propán-foszfonsav-anhidrid-oldatot, a reakcióelegyet 1 órán át keverjük -5 °C hőmérsékleten és további órán át szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet megosztjuk víz és etil-acetát között, a vizes fázist még egyszer etil-acetáttal extraháljuk és az egyesített szerves fázist 10%-os citromsav-oldattal nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyersterméket 80 g kovasavgélen oszlopkromatográfiásan (futtatószer: ciklohexán/etil-acetát 8:2 és 1:1) tisztítjuk. Kitermelés: 1,14 g (70%) színtelen olaj. [a]# - -27,2 ° (c-1, metanol). 2. példa 2- (N-[ 1 S-(Etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-S-alanil }-(1S ,3 S ,5 S)-2-azabiciklo[3.3,0]oktán-3-karbonsav-oktil-amid előállítása 416 mg (1 mmól) {2-[N-[lS-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-S-alanil]-(lS,3S,5S)-2-azabiciklo[3.3.0]-oktán-3-karbonsavnak) (Ramipril)-nak 10 ml abszolút dimetil-formamidban készített oldatához egymást követően hozzáadunk 129 mg (1 mmól) 1-oktil-amint, 135 mg (1 mmól) 1-hidroxi-benzotriazolt és 0 °C hőmérsékleten három részletben 206 mg (1 mmól) diciklohexil-karbodiimidet. A reakcióelegyet 48 órán át hagyjuk szobahőmérsékleten, majd leszívatjuk, vízzel hígítjuk és kétszer etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist 10%-os citromsav-oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot diizopropil-éterrel eldörzsöljük, a csapadékot leszívatjuk és a szőrletet bepároljuk és oszlopkromatográfiásan 25 g kovasavgélen (futtatószer: ciklohexán/etilacetát 7:3) kezeljük és így 100 mg olajos terméket kapunk, amely azonos az 1. példa szerinti termékkel. A következő példákban a kognitív diszfunkciók megelőzésére és kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be. 3. példa Találmány szerinti készítmény előállítása orális alkalmazásra a központi idegrendszer zavarainak kezelésénél 1000 tablettánként 10 mg 2-{N-[l-S-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-S-alanil]-lS,3S,5S-2-azabiciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav-oktil-amidot tartalmazó 1000 tablettát állítunk elő a következő segédanyagokkal: 2-{N-[l-S-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-S-alanil }-10 g (lS,3S,5S)-2-azabiciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav-oktil-amid kukoricakeményítő 140 g zselatin 7,5 g mikrokristályos cellulóz 2,5 g magnézium-sztearát 2,5 g 2-{N-[l-S-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-S-alanil}-(lS,3S,5S)-2-azabiciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav-oktil-amidot és a kukoricakeményítőt vizes zselatin-oldattal keverjük össze. A keveréket szárítjuk és granulátummá őröljük. A mikrokristályos cellulózt és magnézium-sztearátot elkeverjük a granulátummal. A kapott granulátumot 1000 tablettává sajtoljuk, minden tabletta 10 mg hatóanyagot tartalmaz. 4. példa Kapszulánként 10 mg l’-{N-[l-S-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-S-alanil)-(3’S,5’S)-spirobiciklo[2.2.2] oktán-2,3’-pirrolidin-5’-karbonsav-oktil-amidot tartalmazó zselatinkapszulákat állítunk elő a következő keverékből: r-{N-[l-S-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-S-alanil)-(3’S,5’S)- 10 g spirobiciklo[2.2.2]oktán-2,3’-pirrolidin-5 ’ -karbonsav-oktil-amid magnézium-sztearát 1 mg laktóz 214 mg A kapszulákat a központi idegrendszer zavarainak kezeléséhez alkalmazhatjuk. Megfelelő kiindulási anyagok felhasználásával állítjuk elő a következő példákban ismertetett vegyületeket, az 1. és 2. példában leírtak szerint. 5. példa r-{N-[l-S-(Etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-S-alanil }-(3 ’S,5 ’S)-spirobiciklo[2.2.2]oktán-2,3 ’ - -pÍTTolidin-5’-karbonsav-n-hexil-amid [a]2P - -39,3° (c-1, metanol) 6. példa l’-{N-[l-S-(Etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-S-alanil }-(3 ’S,5 *S)-spirobiciklo[2.2.2]oktán-2,3 ’-pirrolidin-5' -karbonsa v-n-oktil-amid [a]W - -35,5° (c-1, metanol) 7. példa r-{N-[l-S-(Etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-S-alanil}-(3’S,5’S)-spirobiciklo[2.2.2]oktán-2,3’-pirrolidin-5 ’ -karbonsav-n-decil-amid [ct]2P - -36,6° (c-1, metanol) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
