203119. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dipeptidek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 119 B 2 8. példa l’-{N-(l-S-(Etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-S-alanil }-(3 ,S,5’S)-spirobiciklo[2.2.2]oktán-2,3 ’-pirrolidin-5’-karbonsav-(N,N-di-n-butil-amid) [ajS1 - -38,6* (ol, metanol) 9. példa l’-{N-[l-S-(Etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-S-alanil)-(3’S,5’S)-spirobiciklo[2.2.2]oktán-2,3’-pirrolidin-5 ’-karbonsav-ciklohexil-amid [a]2P - -37,1* (c-1, metanol) 10. példa l’-{N-[l-S-(Etoxi-karbonil)-3-fenil-propil)-S-alanil}-(3’S,5’S)-spirobiciklo[2.2.2]oktán-2,3’-pirrolidin-5’-karbonsav-piperidin [ajS1 - -36,9° (ol, metanol) 11. példa 2-{N-( 1 S-(Etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-S-alanil >-(lS,3S,5S)-2-azabiciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav-N-(8-amino-oktil)-amid előállítása 11a) 2-(Benzil-oxi-karbonil)-(lS,3S,5S)-2-azabiciklo[3.3.0)-oktán-karbonsav előállítása 6,5 g (42 mmól) (lS,3S,5S)-2-azabiciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsavhoz 65 ml dioxán és 42 ml 1 N nátrium-hidroxid-oldat elegyében hozzácsepegtetjük 10,7 g (42 mmól) N-(benzil-oxi-karbonil-oxi)-szukcinimidnek 50 ml dioxánban készített oldatát, a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot vízzel elegyítjük és 10%-os nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal pH-értékét -4-re állítjuk be, a kapott oldatot etil-acetáttal extraháljuk és az extraktumot bepároljuk. A kapott nyers terméket ismét felvesszük vízben, 2 N nátrium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot elkeverjük dietil-éterrel, leszívatjuk, víz/etil-acetát elegyében szuszpendáljuk és 2 N sósav-oldattal megsavanyítjuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. így a kívánt terméket sárga olajként kapjuk (12,6g) [a]?P - -29,3° (ol, metanol). lib) 2-(Benzil-oxi-karbonil)-( 1S.3S ,5S)-2-aza-biciklo[3.3.0]-oktán-3-karbonsav-N-(8-terc-butil-oxi-karbonil-amino-oktil)-amid előállítása 5,0 g (17,3 mmól) 11a) példa szerinti karbonsavhoz 100 ml abszolút metilén-kloridban egymást kővetően hozzáadunk 4,9 g (17,3 mmól) l-amino-8-(terc-butiloxi-karbonil-amino)-oktán-hidrokloridot és 6,6 ml (52mmól) N-etil-morfolint. A reakcióelegyhez szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 21,5 ml propánfoszfonsav-anhidrid-oldatot (50%-os metilén-kloridban) és a reakcióelegyet 3 órán át keverjük. A kapott reakcióelegyet jeges vízhez adjuk, a szerves fázist elválasztjuk, telített nátrium- hidrogén-karbonát-oldattal, 10%-os citromsav-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk és a nyers teiméket (67g) flash-kromatográflásan tisztítjuk kovasavgélen (futtatószer ciklohexán/etil-acetát 1:1). így 4,94 g terméket kapunk. Rt (ciklohexán/etil-acetát 1:1) - 0,27; MS (DCI)-516 (M+l). 1 le) (lS,3S,5S)-2-Azabiciklo[3.3.0]oktán-3- -karbonsav-N-(8-terc-butil-oxi-karbonil-amino-oktil)amid előállítása 5.4 g (10,5 mmól) benzil-oxi-karbonil-csoporttal védett 11b) példa szerinti vegyületet 0,56 g szénre felvitt palládiumon (10%- os) 140 ml tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten és normál nyomáson hidrogénezünk. A katalizátort leszívatjuk, a reakcióelegyet bepároljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük etil-acetátban, telített nátríum-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így 35 g (87%) terméket kapunk. [a]2P - -33,2* (c-1, metanol). 1 ld) 2-{N-[lS-(Etoxi-karbonil)-3-fenil-propil)-S-alanil)-(lS,3S,5S)-2-azabiciklo[3.3.0]oktán-3- -karbonsav-N-(8-terc-butil-oxi-karbonil-amino-oktil)-amid előállítása 3,0 g (7,89 mmól) 11c) példa szerinti aminszármazékból és 2,2 g (7,89 mmól) N-[lS-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil)-S-alaninból az le) példában leírtak szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. így 4,6 g (91%) olajos terméket kapunk (oszlopkromatográfiás tisztítás nélkül). [a]2P - -21,9° (c-1, metanol). 1 le) 2-{N-[lS-(Etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-S- alanil)-(lS,3S,5S)-2-azabiciklo[3.3.0]oktán-3- -karbonsav-N-(8-amino-oktil)-amid előállítása 4.5 g (7 mmól) 11 d) példa szerinti, terc-butil-oxikarbonil-csoporttal védett vegyületet -5 °C hőmérsékleten 18 ml jéghideg trifluor-ecetsawal elegyítünk és 2 órán át ezen a hőmérsékleten keverünk. A reakcióelegyet bepároljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük metilén-kloridban, telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így 3,8 g (99%) olajos terméket kapunk. MS (DCI) - 543 (M+l) Aceton/dietil-éter elegyéből két ekvivalensnyi oxálsavval állítjuk elő a bisz-hidrogén-oxalát-sót. [a]2P - +5,0° (c-1, metanol) Farmakológiai példa Az 1. és 2. példa szerinti vegyületet vizsgáltuk a sötét elkerülési vizsgálatban (gátlási elkerülési vizsgálat) a vizsgálat kivitelezésére vonatkozó adatot leírásunk tartalmaz. A vegyület számottevő hatást mutat 1 és 3 mg/kg i.p. adagolásban (táblázat adatai). A vegyület több mint 100-szorosan hatásosabb, mint a piracetám orálisan adagolva (táblázat adatai). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 5
