203119. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dipeptidek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 119 B 2 passzív gátlási elkerülési vizsgálatban (step-throughmodell). A J. KOPP, Z. BODANECKY ÉS M.E. JARVIK által leírt vizsgálati módszer módosított változatát írja le J. BURES, O. BURESOVA és J. HUSTON a „Techniques and Basic Experiments for the Study of Brain and Behavior”, Elsevier Scientific Publisher, Amsterdam (1983) irodalmi helyen. Ezeknek az irodalmi adatoknak megfelelően akkor tekinthető egy anyag nootróp hatásúnak, ha az elektrokonvulzív sokkal kiváltott amnéziát vagy a szkopolaminnal indukált amnéziát a kísérleti állatoknál megszünteti. A kísérletet a módosított vizsgálati módszer szerint folytattuk le. Összehasonlító vegyületként az ismert nootróp hatású 2-oxo-l-pirrolidinil-ecetsav-amidot (piracetam) alkalmaztuk. A találmány szerint előállított vegyületek jobb hatása az összehasonlító vegyülethez képest abban mutatkozott meg, hogy a szkopolaminnal indukált amnéziát a gátlási elkerülési vizsgálatban 0,03-30 mg/kg p.o. MED-értékkel (minimális effektiv dózis) szüntette meg. Az összehasonlítóként alkalmazott anyag MED-értéke mintegy 500-1000 mg/kg p.o. A találmány szerint előállított (II) általános képletű vegyületek farmakológiai tulajdonságaik alapján a magas vérnyomás kezelése mellett alkalmasak különböző eredetű kognitív diszfunkciók, így az Alzheimer-féle betegség vagy az öregkori feledékenység kezelésére. A találmány szerint előállított vegyületeket alkalmazhatjuk a központi idegrendszer zavarainak, speciálisan a kognitív diszfunkciók kezelésére és megelőzésére. Találmányunk magában foglalja a (II) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását is. A találmány szerint előállított (II) általános képletű vegyületeket alkalmazhatjuk emlősöknél, így majmoknál, kutyáknál, macskáknál, patkányoknál, embereknél. A gyógyászati készítményeket ismert módon állítjuk elő. A gyógyászati készítmények a találmány szerinti farmakológiailag hatásos vegyületet (- hatóanyag) tartalmazzák vagy magában vagy előnyösen megfelelő gyógyászati segédanyagokkal való kombinációban tabletták, drazsék, kapszulák, kúpok, emulziók, szuszpencziók vagy oldatok formájában, aemlyeknek hatóanyagtartalma legfeljebb mintegy 95%, előnyösen 10-75 tömeg%. A szükséges segédanyagok kiválasztása szakember számára ismert. Oldószerek mellett gélképzőszerek, kúpalapanyagok, tablettázási segédanyagok és egyéb hatóanyaghordozók, így például antioxidánsok diszpergálószerek, emulgeátorok, habzásgátló szerek, ízjavító anyagok, konzerválószerek, oldást közvetítők vagy színezékek alkalmazhatók. A hatóanyagokat alkalmazhatjuk orálisan, rektálisan vagy parenterálisan (például intravénásán vagy szubkután), előnyös az orális adagolás. Orális adagolási forma előállításához a hatóanyagot megfelelő adalékanyagokkal, így hordozóanyagokkal, stabilizátorokkal vagy inert hígítószerekkel keverjük össze és ismert módon alakítjuk megfelelő adagolási formává, így tablettává, drazsévá, kapszulává, vizes, alkoholos vagy olajos szuszpenzióvá, vagy vizes alkoholos vagy olajos szuszpenzióvá, vagy vizes alkoholos vagy olajos oldattá. Az inert hordozó lehet például gumiarábikum, magnézium-oxid, magnéziumkarbonát, tejcukor, glükóz vagy keményítő, különösen kukoricakeményítő. A készítmény lehet száraz vagy nedves granulátum is. Az olajos hordozóanyag vagy oldószer, például növényi vagy állati olaj, így napraforgóolaj vagy csukamájolaj. A szubkután vagy intravénás alkalmazás céljára a hatóanyagokat vagy fiziológiailag elfogadható sóikat kívánt esetben az ilyen célra szokásos anyagokkal, így oldást közvetítőkkel, emugeátorokkal vagy további segédanyagokkal alakítjuk oldatokká, szuszpenziókká vagy emulziókká. Oldószerek lehetnek például a víz, a fiziológiai konyhasó-oldat, az alkoholok, például az etanol, a propanol, a glicerin, továbbá a cukoroldatok, így a glükóz- vagy mannit-oldatok vagy különböző oldószerek elegyei is. A következő példákban találmányunkat mutatjuk be bárminemű korlátozás nélkül. 1. példa 2-{N-[lS-(Etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-S-alanil>-(lS,3S,5S)-2-azabiciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav-oktil-amid előállítása la) 2-(Terc-butil-oxi-karbonil)-(lS,3S,5S)-2-aza-biciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav-oktil-amid -előállítása 1,28 g (5 mmól) 2-(terc-butil-oxi-karbonil)(lS,3S,5S)-2-azabiciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsavnak 50 ml abszolút dimetil- formamidban készített oldatához egymást követően hozzáadunk 645 mg (5 mmól) 1-oktil-amint és 675 mg (5 mmól) 1-hidroxi-benzotriazolt, a reakcióelegyet lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, majd 3 részletben hozzáadunk 1,03 g (5 mmól) diciklohexil-karbodiimidet. A reakcióelegyet 60 órán át keverjük szobahőmérsékleten, a csapadékot leszívatjuk, a visszamaradó anyagot bepároljuk és az így kapott anyagot felvesszük etil-acetátban, ezt szűrjük, egymást követően kétszer 10%-os citromsav-oldattal, kétszer telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepárgájuk. A visszamaradó anyagot 15 ml éterben oldjuk, egy éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk és a kiválórtcsapadékot még egyszer leszívatjuk és a visszamaradó folyadékot bepároljuk. Kitermelés: 1,34 g (73%) olajos tennék. lb) (lS,3S,5S)-l-Azabiciklo[3.3.0]oktán-3- -karbonsav-oktil-amid előállítása 1,3 (3,55 mmól) la) szerinti vegyületet 0 ’C hőmérsékleten 3,5 ml trifluor-ecetsavval leöntünk és 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverünk. A felesleges savat vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot vízben oldjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk és kétszer etil-acetáttal extraháljuk. Az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
