203119. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dipeptidek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 119 B 2 A találmány tárgya eljárás pszichotróp hatású, új dipeptidek, valamint fiziológiailag elfogadható sóik és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A (II) általános képletben n étéke 1 vagy 2, R1 jelentése metilcsoport, R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése piperidinocsoport, 5-7 szénatomos cikloalkil-amino-csoport, kívánt esetben to-helyzetben aminocsoporttal helyettesített 1-12 szénatomos alkil-amino-csoport, R4 és R5 jelentése a közbezárt nitrogénatommal és -CH-csoporttal együtt D vagy H képletű csoport, a *-gal jelölt részatomok S konfigurációjúak. Az új (II) általános képletű vegyületek aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak és ezért előfordulhatnak enantiomerek és diasztereomerekként. Azoknál a vegyületeknél, amelyek több királis atomot tartalmaznak, a lehetséges diasztereomerek racemátokként vagy enantiomerekként vagy különböző diasztereomerek elegyeként lehetnek jelen. A racemátokat ismert módon, például optikailag aktív savval, így kámforszulfonsavval vagy dibenzoil-borkősavval való sóképzéssel, frakcionált kristályosítással, majd a sóból a bázis felszabadításával vagy pedig megfelelő optikailag aktív reagensekkel való reakcióval, a diasztereomer-származéknak frakcionált kristályosítással való elválasztásával vagy kovasavgélen vagy alumínium-oxidon végzett kromatografálással és az enantiomerekké való hasítással választhatjuk szét. A diasztereomereket ismert módon, így frakcionált kristályosítással, vagy oszlopon végzett kromatografálással választhatjuk szét. A (II) általános képletű vegyületek sóiként a savas és bázisos sók is szóba jöhetnek. A sók lehetnek alkálifém- vagy alkáliföldfémsók vagy fiziológiailag elfogadható aminokkal képzett sók vagy pedig szervetlen vagy szerves savakkal, így hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, maleinsavval, fumársavval, borkősavval vagy citromsavval képzett sók. A sókat úgy állíthatjuk elő, hogy a (II) általános képletű vegyületeket szabad savakkal vagy bázisokkal vagy ezek sóival reagáltatjuk megfelelő oldószerben. A találmány szerinti eljárásra az jellemző, hogy a) egy (III) általános képletű vegyületet - a képletben R , R2, R4, R5 jelentése és n értéke a (II) általános képletnél megadott - egy (IV) általános képletű aminnal - a képletben R*3 és R14 jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkilcsoport - reagáltatunk például ismert peptidkapcsolási eljárások szerint szerves oldószerben, így dimetil-formamidban, metilén-kloridban, dimetil-acetamidban, kapcsolási segédanyag, így karbodiimidek (például diciklohexil-karbodiimid), difenil-foszforil-azid, alkánfoszfonsav-anhidridek, dialkil-foszfínsav-anhidridek vagy N,N-szukcinimidoil-karbonát jelenlétében oldószerben, így ciano-metánban, amikor is a (IV) általános képletű vegyület aminocsoportját tetraetil-difoszfittal aktiváljuk és a (ül) általános képletű vegyületeket aktív észtereikké (például 1-hidroxi-benzotriazollal) vegyes anhidridjeikké (például klór-hangyasav-észterekkel) azidjaikká vagy karbodiimid-származékaikká alakítjuk és így aktiváljuk (Schröder, Lübke, The Peptides, Band 1, New York 1965, 76-136 oldal) és a reakciót előnyösen -20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten folytatjuk le, vagy b) egy kívánt esetben védett (V) általános képletű vegyületet - a képletben R3, R4 és R5 jelentése a (II) általános képletnél megadott - egy kívánt esetben védett (VI) általános képletű vegyülettel - a képletben R‘, R2 jelentése és n értéke a (II) általános képletnél megadott - reagáltatunk kapcsolási reakcióban az a) eljárásnál leírt körülmények között, és adott esetben a védőcsoportokat lehasítjuk és kívánt esetben a kapott (II) általános képletű vegyületet fiziológiailag elfogadható sójává alakítjuk. A (ül) általános képletű vegyületek ismertek (79 022, 105 102, 113 880, 116 270, 84 164 és 90 362 sz. európai közrebocsátási iratok). A (IV) általános képletű vegyületek ismertek és nagyrészt kereskedelemben hozzáférhetők. Az (V) általános képletű vegyületeket például előállíthatjuk a (XIV) általános képletű vegyületekből - a képletben R4 és R5 jelentése a (II) általános képletnél megadott - az aminocsoport védelme közben (IV) általános képletű aminnal az a) eljárásnál leírt reakciókörülmények közötti reakcióban, majd az amino-védőcsoport lehasításával. A (VI) általános képletű vegyületek ismert közbenső termékek ACE-gátló anyagok előállításánál, illene analóg eljárások szerint állíthatók elő. Az (I) és (II) általános képletű vegyületek az angiotenzint konvertáló enzim gátló anyagai (ACE-gátlók). Az (I) és (II) általános képletű vegyületek és sóik hosszan tartó, intenzív, vérnyomáscsökkentő hatásúak. Alkalmazhatók különböző eredetű magas vérnyomás kezelésére. A vegyületeket kombinálhatjuk más vérnyomáscsökkentő hatású vegyületekkel, értágítószerekkel vagy diuretikus hatású vegyületekkel. Ilyen hatóanyagok tipikus képviselőit ismertetik például Erhardt-Ruschig, Arzneimittel, 2. kiadás, Weinheim, 1972 irodalmi hely. A hatóanyagokat alkalmazhatjuk intravénásán szubkután vagy perorálisan. Az adagolási mennyiség orális adagolásnál 1- 100mg, előnyösen 1-40 mg egységnyi adagonként normál testtömegű felnőtt betegnél: ez megfelel mintegy 15-1300 pg/kg/nap, előnyösen 15-500 pg/kg/nap mennyiségnek. Súlyos esetekben az adagolási menynyiség növelhető, mivel eddig még nem figyeltünk meg toxikus tulajdonságokat. Az adagolási mennyiség csökkenthető is mindenekelőtt abban az esetben, ha egyidejűleg diuretikumokat is adagolunk. A (II) általános képletű vegyületek meglepő módon pszichtróp hatásúak is, különösen nootróp és anxiolitikus hatásúak. A találmány szerint előállított vegyületek nootróp hatását 20-25 g testtömegű egereken vizsgáltuk. A 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
