203117. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dipeptidek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 117 B 2 26. példa 4-[N-(l-S-Etoxi-karboml-3-fenil-propil)-S-leucil]-exo-spiro-(biciklo[2.2.2]oktán-2,3-pirrolidin)-5- -karbonsav a) N-(l-S-Etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-S-leucíl- 5 -benzilészter 3,4 g (10 mmól) 2-(D)-trifluor-metil-szulfonil-oxi- 4-fenil- vajsav-etilésztert és 5,9 g (15 mmól) L-leucinbenzilészter-tozilátot 50 ml abszolút CH2Cl2-ben elkeverünk és 4,2 ml trietil-amin hozzáadása után 6,5 órán 10 keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot ezután bepároljuk és a terméket Kiesel-gélen ciklohexán/etil-acetát 9:1 eleggyel oszlopkromatográfiásan izoláljuk. így 3,2 g színtelen olajat kapunk. 'H-NMR 6 - 0,95 (d, CH3), 1,2 (t, CH3), 1,8 (m, 15 CHi), 2,6 (m, CHj), 3,3 (m, CH) 4,1 (q, CH2), 5,1 (s, CH2), 7,3 (s, CH) ppm. b) N-(l-S-Etoxi-karbonil)-3-fenil-propil)-S-leucin 3,1 g a) pont szerint előállított benzilésztert 500 mg Pt/C (10%) katalizátoron 200 m 1 etanolban hidrogé- 20 nezve hasítunk. A katalizátort kiszűrjük és az oldatot bepároljuk. így 2,3 g színtelen kristály formájában kapjuk a karbonsavat, amelynek olvadáspontja 120- 121 ”C. 'H-NMR 5 - 0,9 (d, CH3), 1,25 (t, CH3), 1,8-2,1 25 (m, CH2), 2,7 (m, CH2), 3,3 (q, CH), 4,25 (q, CH2), 7,2 (s, CH) ppm. c) 4-[N-(l-S-Etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-S-leucil]--exo-spiro-biciklo[2.2.2]oktán-2,3-pirrolidin-5- -karbonsav 30 2 g (6,2 mmól) N-(l-S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-S-leucint és 1,2 g (3,9 mmól) exo-spiro-(biciklo[2.2.2]oktán-2,3-piirolidin)-5-karbonsav-benzilésztert 100 ml dimetil-formamidban 4,3 ml trietil-aminnal és 6,5 ml n-propil-foszfonsav-anhidriddel egy éjszakán 35 keresztül szobahőmérsékleten keverünk. A reakcióelegyet etil-acetátban felvesszük és kétszer vizes nátrium-hidrogén- karbonát oldattal, majd egyszer vizes 10%-os citromsavval és egyszer vizes telített nátriumhidrogén-karbonát oldattal és egy szer vizes telített nátrium-klorid oldattal kirázzuk. A szerves fázist elválaszjuk, szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket, amelynek* kitermelése 2,8 g Kiesel-gélen toluol/etilacetát 95:5 eleggyel oszlopkromatográfiásan a két diasztereomerre szétválasztjuk. Mindegyik benzilészterből 1 g tiszta terméket kapunk. Az első diasztereomer 1 g-ját Pd/C segítségével 40 ml etanolban hidrogénezzük. így 780 mg kristályos karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 131-132 *C. [a]#3 - -2,8” (c-1, metanol). A második diszatereomer 860 mg-ját Pd/C segítségével 35 ml etanolban hidrogénezzük, majd a katalizátort szűrjük és az oldatot bepároljuk. így 720 mg terméket kapunk, amely 65 ”C hőmérséklettől zsugorodik, [a]?? - -22,2” (c-1, metanol). 27. példa 4-[N-(l-S-Karboxil-3-fenil-propil)-S-leucil]-exo-spiro-(biciklo-[2.2.2]oktán-2,3-pirrolidin)-5--karbonsav. 102 g (0,2 mmól) 26c. példa szerinti karbonsavat vizes 4n kálium- hidroxid oldatban elkeverünk, míg a teljes anyag feloldódik. Az oldatot ioncserélőre (Amberlite R 120) visszük, és vizes 2 tömeg%- os piridinoldattal eluáljuk. A kitermelés 70 mg. [a]?? - +3,9” (c-1, metanol). A következő (II) általános képletű vegyületek analóg módon állíthatók elő (n értéke 2, R jelentése fenilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom): R1 HOOC-CH-NH R4 R5 (CH2)4-NH2 D [a]?? = -23,7” (c-0,152, CH3OH) CH(CH3)2 H apoláros diasztereomen op.123-133 ”C, poláros diasztereomer: [a]l° - -22,2” (c-1, CH3OH) CH2-C6H5 H apoláros diasztereomer [a$° - +16,4” (c-1, CH3OH) poláros diasztereomer [a]2P - +29,9” (c-1, CH3OH) CH2-C6H4-OC2H5 H apoláros diasztereomer [a]&° -28,6” (c-1, CH3OH) poláros diasztereomen [a]?? - +20,7“ (c-1, CH3OH), MS (FAB): 591 (M++l) CH2-C6H4-0-n-C3H7 H op. 53-57 ”C, MS (FAB): 605 (M++1) (CH2)4-NH2 H op. 142 ”C CH2C6H5 H diasztereomen [a]?)0 - +16,4” (c-1, CH3OH) diasztereomer (terc-BuNH2SÓ): [a]?»0 - +29,9” (c-1, CH3OH) CH(CH3)CH2CH3 H [a]$ - -7,3” (c-1, CH3OH) OP. 117 “C 7
