203117. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dipeptidek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
t HU 203 117 B 2 28. példa l-[N-(2-S-Etoxi-karbonil-butil)-S-alanil]-2- -azabiciklo[3.3.0]-oktán-3-karbonsav a) DL-2-Trifluor-metil-szulfonil-oxi-pentánsav-etilészter 5 g (34 mmól) 2-hidroxi-valeriánsav-etilésztert és 2,85 g (35,9 mmól) abszolút piridint 100 ml abszolút CH2Cl2-ben védőeáz atmoszféra alatt oldunk és 0 °C hőmérsékletre nutjuK. Ezután 9,66 g (34 mmól) trifluor-metánszulfonsav-anhidriddel elegyítjük. Hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 6 órán keresztül keverjük. Az oldatot bepároljuk és a kapott nyersterméket Kiesel-gélen petroléter/CH2Cl2 6:1 eleggyel oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. így 9,3 g színtelen, enyhén viszkózus folyadékot kapunk. IR: 2880-3000 1770, 1420, 1200-1220 1150, 620 cm'1 b) N-(l-S-Etoxi-karbonil-butil)-S-alanin-benzilészter 4,9 g (17,6 mmól) így előállított trifluor-metán-szulfonsav-észtert nitrogén atmoszféra alatt 70 ml CH2C12- ben 4,08 g L-alanin-benzilészter-hidrokloriddal (19 mmól) 5,4 ml trietil-amin hozzáadásával oldunk és 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot bepároljuk, a nyersterméket etil-acetátban felvesszük és vízzel háromszor mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A diasztereomereket oszlopkromatográfiásan Kiesel-gélen ciklohexán/etil-acetát 5:1 eleggyel elválasztjuk. A kitermelés izomerenként 500 mg. Az első szűrlethői izolált diasztereomer konfigurációja S,S. ;H-NMR 5 = 0,9 (t, CH3), 1,3 (t, CH3), 1,35 (d, CH3), 1,4 (m, CH2), 1,6 (m, CH2), 1,9 (s, NH), 3,3 (t, CH) 3,4 (q, CH), 4,2 (m, CH2), 5,15 (q, CH2 Ph), 7,4 (s, CH arom.) ppm. c) N-(l-S-Etoxi-karbonil-buíil)-S-alanin 600 mg (1,95 mmól) benzilésztert (A diasztereomer) 34 ml etanolban Pd/C segítségével hidrogénezünk. A katalizátort kiszűrjük és az oldatot vákuumban bepároljuk. A termék fehér szilárd anyag formájában kiválik, olvadáspont: 137 °C. Kitermelés: 430 mg. d) 430 mg (1,98 mmól) N-(l-S-etoxi-karbonil-butil)S-alanint és 486 mg (1,98 mmól) 2-azabiciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav-benzilésztert nitrogén atmoszféra alatt 20 ml dimetil-formamidban oldunk, -10 °C hőmérsékletre hűtjük, 1,5 ml trietilaminnal és 2 ml n-propil-foszfonsav-anhidriddel elegyítjük és 1 órán keresztül -10 °C hőmérsékleten, majd egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot 200 ml etil-acetátban felvesszük és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 10 tömeg%-os vizes citromsavval és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. Szárítás és bepárlás után a diasztereomer vegyületet Kiesel-gélen ciklohexán/etil-acetát 9:1 eleggyel oszlopkromatográfiásan szétválasztjuk. Kitermelés: 360 mg [apoláros diasztereomer [a]£? - -27,3° (c-1, CH3OH), poláros diasztereomer [a]£P - -61,6° (c-1, CH3OH), MS (FAB):445 (M*+l) mindkét esetben]. Mindkét diasztereomert a 28. példában leírt módon Pd/C segítségével etanolban hidrogénezzük. Az oldat bepárlása után fehér szilárd termék válik ki. [(MS Del): 355 (M++l) mindkét diasztereomerrel.] 29. példa l-[N-(l-S-Karboxi-butil)-S-alanil]-2- -azabiciklo[3.3.0] oktán-3-karbonsav 60 mg (0,17 mmól) 31d. példa szerinti karbonsavat 2 ml 4n vizes kálium-hidroxid oldattal elkeverünk teljes feloldódásig. Az oldatot erősen savas ioncserélőre visszük és 2 tömeg%-os vizes piridin-oldattal eluáljuk. Az oldat bepárlása után a kitermelés 39 mg. [MS (CDI)]: 327 (M++l). A 31. és 32. példákkal analóg módon állíthatók elő a következő (II) általános képletű vegyületek (n értéke 2, 1 R jelentése metilcsoport, R2 jelentése etilcsoport): R HOOC-CH-NH R4 R5-(CH2)9-CH3 D-(CH2)9-CH3 H 30. példa 2-[N-(lS-Etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-S-alanil]-(lS,3S,5S)-2-azabiciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav-n-oktilészter 2,07 g (5 mmól) 2-[N-(lS-etoxi-karbonil)-3-fenilpropil)-S-alanil]-(lS,3S,5S)-2-aza-biciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsavat (Ramipril) és 0,50 g (5 mmól) káliumhidrogén-karbonátot 25 ml dimetil-formamidban 1,5 órán kérészül 40 °C hőmérsékleten keverünk, majd szobahőmérsékletre történő lehűtés után 1,16 g (6 mmól) 1-bróm-oktán 20 ml dimetil-formamidban felvett oldatát csepegtetjük hozzá és egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 0,1 n sósavval pH - 6 értékre állítjuk, vízzel hígítjuk, metilén-kloriddal háromszor extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, bepároljuk és 120 g Kiesel-gélen toluol/etanol 95:5 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. így 2,35 g (89%) olajos terméket kapunk, [a]&5 - -23,9° (c-1, metanol). 31. példa 2-[N-(lS-Etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-S-alanil]-(lS,3S,5S)-2-azabiciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav-n-oktilészter-hidrogén-maleinát 528 mg (1 mmól) 30. példa szerint előállított amint 20 ml éterben oldunk és 116 mg (1 mmól) maleinsav 4 ml acetonban felvett oldatával elegyítjük. Az oldószert lepároljuk és a maradékot diizopropil-éterrel kristályosítjuk. így 0,51 g (79%) színtelen kristályt kapunk, olvadáspont 89-90 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
