203117. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dipeptidek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

HU 203 117 B

2

szárítjuk és bepároljuk. A nyerstermékből (5,40 g) 200 g Kiesel-gélen toluol/etanol 99:1 eleggyel kromatografálva 3,05 g terméket izolálunk (az elméleti 92%-a), [a]í? = -19,6° (c-1, metanol).

11. példa

2-[N-(l-S-Benzhidril-oxi-karbonil-3-fenil-propil)•L-alanil]-(lS,3S,5S)-2-azabiciklo[3.3.0]oktán-3--karbuiism-uenzilészter

a) 2-R-Hidroxi-4-fenil-vajsav-benzhidrilészter

7,40 g (41,1 mmól) 2-R-hidroxi-4-fenil-vajsav 200 ml abszolút acetonban felvett oldatához jeges hűtés közben 20 perc alatt 10,1 g (52,1 mmól) difenil-diazometán 400 ml abszolút acetonban felvett oldatát csepegtetjük, és a reakcióelegyet 20 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert lepároljuk és a maradékot 100 ml petro lé térrel eldörzsöljük. 6,4 g kristályos terméket kapunk. Az anyalúgot bepároljuk és 700 g Kiesel-gélen toluol/etanol 99:1 eleggyel kromatografálva további 6,0 g terméket kapunk. Össz-kitermelés 12,4 g (az elméleti 87%-a).

Olvadáspont: 88-89 °C.

[a]í? = -1,8° (c-5, metanol).

b) 2-[N-(l-S-Benzhidril-oxi-karbonil-3-fenil-propil)-L-alanil]-(lS,3S,5S)-2-azabiciklo[3.3.0]oktán-3- -karbonsav-benzilészter

bl) 1,80 g (4,33 mmól) 2-(N-terc-butoxi-karbonil-L- alanil)-(lS,3S,5S)-2-azabiciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsáv-benziiésztcrl 4.5 ml trifluor-ecetsavban oldunk és 90 percen keresztül szobahőmérsékleten keverünk. A reakcióelegyet bepároljuk és a trifluor-ecetsav-észter eltávolításához rotációs vákuumbepárlóban toluollal háromszor bepároljuk. A maradékot, amely 1,90 g 2-(L-alanil)-(lS,3S,5S)-2- -azabiciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav-benzilészter-trifluor-acetátból áll, 10 ml abszolút metilén-kloridban oldjuk. (A oldat)

b2)l,63 g (4,71 mmól) 2-R-hidroxi-4-fenil-vajsavbenzhidrilésztert (11a. példa) 0,4_ml abszolút priridinnel 25 ml abszolút metilén-kloridban oldunk és -10 °C hőmérsékleten 20 perc alatt 1,41 g (5,00 mmól) trifluor-metánszulfonsav-anhidudet csepegtetünk hozzá. Ezután a hűtőfürdőt eltávolítjuk és a szobahőmérséklet elérése után az oldószert lepároljuk. A maradékot 50 g Kiesel-gélen metilén-kloriddal szűrjük és bepároljuk. így 1,70 g 4-fenil-2- -R-trifluor-metil-szulfonil-oxi-vajsav-benzhidrilésztert kapunk, amelyet 10 ml abszolút metilénkloridban oldunk. (B oldat) b3)Az A oldathoz 1,0 ml (7,40 mmól) trietil-amint adunk és 0 °C hőmérsékleten lassan hozzácsepegtetjük a B oldatot. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet 19 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel háromszor mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 80 g Kiesel-gélen ciklohexán/etil-acetát 8:2 és 7:3 eleggyel kromatográfiásan tisztijük és így 0,95 g (az elméleti 30%-a) a cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 81-85 °C.

[a]£? - -55,2° (c-1, metanol).

A fenti példák megfelelő kombinállójával állíthatók elő a következő vegyületek:

(II) általános képletű vegyületek (n értéke 2, R jelentése fenilcsoport, R1 jelentése metilcsoport)

5

10

15

20

25

30

Példaszám

R3OOC-CH-N R4 R5

R2

R3

12.

D gvűrűrendszer-C2H5-(CH2)3-fenil

[a]h° = -21,5°, (c-1, CH3OH)

13.

H gyűrűrendszer-C2H5-CH(Q,H5)2

14.

D gyűrűrendszer

CH2-CH(CH3)2

benzil

[a}l° = -39,9°, (c-1, CH3OH)

15.

D gyűrűrendszer

CH2-CH(CH3)2-H [a]ű° - +2,2°,

(c-1, CH3OH), op.-162-163 °C

16.

D gyűnírendszer

CH2-CH(CH3)2-CH(C2Hí)2

17.

D gyűrűrendszer

CH(C6H5)2 --C(CH3)2

18.

D gyűrűrendszer

CH(C6H5)2-H

19.

H gyűrűrendszer-ch2 CH(CH3)2

CH(C6H5)2

20.

H gyűrűrendszer-CH(CeH5)2

benzil

21.

H gyűrűrendszer-CH(C6H5)2-H

22.

H gyűrűrendszer-CH(CőH5)2-C(CH3)3

23.

H gyűrűrendszer-CH(C6H5)2-CH(CeH5)2

24.

O gyűrűrendszer-CH(CH3)2-CH(C6H5)2

25.

D gyűrűrendszer-C2H5

mentil [a]b° - +27,0° (c-1, CH3OH) op.: 118-120 °C (maleát)

6