203117. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dipeptidek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 117 B 2 Hatóanyag 10 mg Magnézium-sztearát 1 mg Laktóz 214 mg A kapszulák kognitív zavarok kezelésére és megelőzésére felhasználhatók. 4. példa Injekciós oldat előállítása Hatóanyag 250 mg Metil-parabén 5 g Propil-parabén 1 g Nátrium-klorid 25 g Injekciós víz 5 liter. Hatóanyagként 40. példa szerinti vegyületet alkalmazunk, amelyet a konzerválóanyaggal együtt és a nátrium-kloriddal együtt 3 liter injekciós célra alkalmas vízben oldunk és injekciós célra alkalmas vízzel 5 literre hígítjuk. Az oldatot sterilen szűrjük és aszeptikusán sterilezett üvegekbe töltjük, amelyeket steril gumidugóval zárunk le. Minden üveg 5 ml oldatot tartalmaz. 5. példa Kognitív zavarok kezelésére és megelőzésére alkalmas tablettát állítunk elő az 1. példában leírt módon, azzal ?t eltéréssel, hogy hatóanyagként 32-39., 42-45., 48-57. vagy 59-64. példa szerinti vegyületet alkalmazunk. 6. példa Injekciós oldatot állítunk elő a 4. példában leírt módon, azzal a különbséggel, hogy hatóanyagként 41., 46., 47., 58., 65. vagy 66. példa szerinti vegyületet alkalmazunk. A következő 7-82. példák a (II) általános képletű vegyületek előállítását ismertetik az oltalmi kör korlátozása nélkül. 7. példa 2-[N-(l-S-Etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-S-alanil]-cisz-endo-2-azabiciklo[3.3.0]oktán-3-S-karbonsav-oktadecilészter 23 g cisz,endo-2-azabiciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav- oktadecilésztert (79 022 számú európai szabadalmi leírás) 6,7 g HOBt-vel, 13,8 g N-(l-S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-S- alaninnal és 10,2 g diciklohexilkarbodiimiddel reagáltatunk 200 ml dimetilformamidban. A reakcióelegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük a kivált diciklohexil-karbamidot, bepároljuk, 1 liter ecetsav-etilészterben felvesszük és háromszor 500 ml 5 tömeg%os nátrium-hidrogén- karbonát oldattal kirázzuk. A szerves fázist bepároljuk, etil- acetát/petroléter 2:1 eleggyel 1 kg Kiesel-géllel töltött oszlopon kromatografáljuk és így cím szerinti terméket kapunk, és a diasztereomer (S,S,R)-vegyületet elválasztjuk. 8. példa 2-[N-(2-S-Etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-L-alanil]-(lS,3S,5S)-2-azabiciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav-izobutil-észter 2,00 g (4,80 mmól) 2-[N-(l-S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-L-alanil]-( 1 S,3 S,5S)-2-azabiciklo[3.3.0]ok tán-3 -karbonsavat (Arzneim. Foprsch. 34, 1399, 1984) 100 ml izobutanolban oldunk, hozzáadunk 0,1 ml koncentrált kénsavat és a reakcióelegyet 15 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után az oldószert rotációs vákuumbepárlóban eltávolítjuk és a maradékot metilén-kloridban felvesszük. Az oldatot vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és ismét vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és 200 g Kiesel-gélen metilénklorid/etil-acetát 8:2 eleggyel kromatografálva szennyező anyagokat eltávolítjuk. Kitermelés: az elméleti 51%-a, olajos termék. [a]2P - -28,2° (c-1, metanol). A terméket éterben oldjuk, telített éteres sósavval pH-2 értékre állítjuk, az oldószert lepároljuk és a maradékot diizopropil- éterből átkristályosítjuk. A kapott hidroklorid-só olvadáspontja 123-124 °C, [a]?? - +17,7° (c-1, metanol). 9. példa 2-[N-( 1 -S-Etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-L-alanil'](lS,3S,5S)-2-azabiciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav--benzhidrilészter 2.07 g (4,97 mmól) 2-[N-(l-S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-L-alanil]-(lS,3S,5S)-2-azabiciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsavat 50 ml acetonban oldunk és jeges hűtés közben 1,16 g (5,98 mmól) difenil-diazometán 50 ml acetonban felvett oldatát csepegtetjük hozzá. Ezután a reakcióelegyet 26 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, az oldószert rotációs vákuumbepárlóban eltávolítjuk, és a maradékot 150 g Kieselgélen toluol/etanol 98:2 eleggyel „flash”-kromatografáljuk. Kitermelés: 2,55 g, olajos termék (az elméleti 88%-a) [a]2P - -33,8° (c-1, metanol). 10. példa 2-[N-(l-S-Etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-L-alanil]-(lS,3S,5S)-2-azabiciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsavoktadecilészter 2.08 g (5,00 mmól) 2-[N-(l-S-Etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-L-alanil]-( 1 S,3 S,5S)-2-azabiciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsavat 25 ml abszolút dimetil- formamidban oldunk, hozzáadunk 1,00 g (10,0 mmól) káliumhidrogén-karbonátot és 90 percen keresztül 40 °C hőmérsékleten keverjük. Szobahőmérsékletre történő lehűlés után 4,00 g (12,0 mmól) 1-bróm-oktadekán 20 ml abszolút diemtil-formamidban felvett oldatát csepegtetjük hozzá és 4 órán keresztül 40 ‘C hőmérsékleten keverjük. Az oldószert rotációs vákuumbepárlóban eltávolítjuk mintegy 1 torr nyomáson és a maradékot vízzel és metilén-kloriddal kirázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáton 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
