203117. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dipeptidek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 117 B 2 A V-XI általános képletekben R-R5 és n jelentése azonos a (II) általános képlet értelmezése során megadott jelentésekkel. A reakcióban nem résztvevő reaktívcsoportok átmeneti védelmére bevitt csoportokat a reakció befejezése után önmagában ismert módon lehasítjuk [Schröder, Lübke: idézett műve, 1-75. oldal és 246-270. oldalak, Green: Protective Groups in Organic Synthesis, New York (1981)]. A hatóanyagok nootróp hatását 20-25 g testsúlyú egereken az úgynevezett inhibitory (passzív) avoidance test (step-through- Model) segítségével vizsgáltuk. A J. Köp, Z. Bodanecky és M.E. Jarvik által leírt vizsgálati módszer módosított formáját ismerteti J. Bures, O Buresova és J. Huston: Techniques and Basic Experiments for the Study of Brain and Behaviour, Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam (1983) című művében. A fenti irodalom szerint egy anyag akkor tekinthető nootróp hatásúnak, ha a vizsgálati állatoknál az elektrokonvulzív sokk által kiváltott amnéziát vagy a szkopolaminnal indukált amnéziát megszünteti. A vizsgálatokat a módosított eljárás szerint végeztük. Összehasonlító anyagként az ismert nootrópikumot, a 2-oxo-1-pirrolidinil-ecetsav-amidot (Piracetam) alkalmaztuk. Az új hatóanyagok lényegesen nagyobb hatékonyságát mutatjja, hogy a szkopolaminnal indukált amnéziát az inhibitory avoidance vizsgálat során MED (minimális effektiv dózis) 1,0-30 mg/kg p.o. mellett megszünteti, szemben az összehasonlító anyagnál mérhető MED 500-1000 mg/kg p.o. értékkel. A hatóanyagok általában csak csekély toxicitással rendelkeznek. A hatóanyagok farmakológiai tulajdonságaik alapján felhasználhatók különböző típusú kognitív zavarok kezelésére is, például az Alzheimer betegség vagy öregkori szenilitás kezelésére. A találmány tárgya továbbá eljárás a fenti betegségek kezelésére és megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazzák. A fenti vegyületek felhasználhatók emlősök, így majmok, kutyák, macskák, patkányok, emberek és hasonlók kezelésére. A gyógyszerkészítményeket önmagában ismert módon állítjuk elő. Ebből a célból az ismertetett farmakológiailag hatásos vegyületeket megfelelő gyógyászati segédanyagokkal, tabletta, drazsé, kapszula, szuppozitórium, emulzió, szuszpenzió vagy oldat formájában szereljük ki, amelyek legfeljebb mintegy 95 tömeg%, előnyösen 10-75 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak. Szakember átlagos tudásához tartozik annak eldöntése, hogy az adott gyógyszerkészítményhez milyen segédanyagot alkalmazzunk. Oldószer, gélképző, szuppozitórium alapanyag, tablettázó segédanyag és más hordozók mellett felhasználhatók pédlául antioxidánsok, diszpergálószerek, emulgeátorok, habmentesítők, ízjavítóanyagok, konzerválószerek, oldásközvetítők vagy színezőanyagok is. A hatóanyagok adagolhatók orálisan, rektálisan vagy parenterálisan (például intravénásán vagy szubkután), előnyösen orálisan. Orális adagoláshoz a hatóanyagot megfelelő adalékanyaggal, így stabilizátorral vagy inert hígítóanyaggal keverjük, és a szokásos módon adagolásra alkalmas ksézítménnyé, így tablettává, drazsévá, kapszulává, vizes, alkoholos vagy olajos szuszpenzióvá vagy vizes, alkoholos vagy olajos oldattá alakítjuk. Inert hordozó-, ként felhasználható például gumiarábikum, magnézia, magnézium- karbonát, tejcukor, glükóz vagy keményítő, elsősorban kukoricakeményítő. A készítmény lehet száraz vagy nedves granulátum formájában is. Olajos hordozóanyagként vagy oldószerként felhasználhatók például növényi vagy állati olajok, így napraforgóolaj vagy csukamájolaj. Szubkután vagy intravénás adagoláshoz a hatóanyagot vagy annak fiziológiailag elviselhető sóját kívánt esetben szokásos anyagokkal, így oldásközvetítőkkel, emulgeátorokkal vagy további segédanyagokkal oldattá, szuszpenzióvá, vagy emulzióvá alakítjuk. Oldószerként felhasználható például a víz, fiziológiás konyhasóoldat vagy alkoholok, például etanol, propanol, glicerin, valamint cukoroldatok, így glükóz vagy mannit-oldat, valamint a különböző oldószerek elegyek A következő 1-6. példákban a konigtív zavarok elkerülésére és megelőzésére alkalmas készítményeket ismertetjük. A hatóanyagok a példákkal analóg módon a megfelelő készítményekké alakíthatók. 1. példa Orális készítmény előállítása 1000 tablettát állítunk elő az alábbi segédanyagokból, amelyek 10 mg 30. példa szerinti vegyületet tartalmaznak. hatóanyagként: Hatóanyag 10 g Kukoricakeményítő 140 g Zselatin 7,5 g Mikrokristályos cellulóz 2,5 g Magnézium-sztearát 2,5 g. A hatóanyagot és a kukoricakeményítőt vizes zselatin oldattal keverjük el. A keveréket szárítjuk és granulátummá őröljük. A mikrokristályos cellulózt és a magnézium-sztearátot elkeverjük a granulátummal. A kapott granulátumot 1000 tablettává préseljük, amelynek során minden tabletta 10 mg ACE gátló hatóanyagot tartalmaz. A kapott tabletták kognitív zavarok kezelésére és megelőzésére felhasználhatók. 2. példa Az 1. példával analóg módon 1000 tablettát állítunk elő, amelyek 10 mg 31. példa szerinti vegyületet tartalmaznak. 3. példa Zselatin kapszulát töltünk meg az alábbi keverékkel, amelynek során hatóanyagként 10 mg 32. példa szerinti vegyületet tartalmazó készítményt kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
