203115. lajstromszámú szabadalom • Eljárás reningátló hatású peptidek és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

9

HU 203 115 B

10

Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket is:

6-trimetil-ammónio-hexanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA-klorid,

6-trimetil-ammónio-hexanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA-klorid,

6-trimetil-amm0nio-hexanoil-Phe-ßAla-AHGP-De-AMPA-klorid,

6- trimetil-amm0nio-hexanoil-Phe-ßAla-AHCP-Ile-ADPA-klorid,

7- trimetil-ammónio-heptanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA-klorid,

8- trimetil-ammónio-oktanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA-klorid,

8-trimetil-ammónio-oktanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA-klorid,

8-trimetil-amm0nio-oktanoil-Phe-ßAla-AHCP-Ile-AMPA-klorid,

8-trimetil-amm0nio-oktanoil-Phe-ßAla-AHCP-Ile-ADPA-klorid,

N-[5-(2-trimetiI-ammónio-3-fenil-propionil-Gly-AHCP-Ile-amino)-pentil]-N,N,N-trimetil-animónium-diacetát,

2-benzil-4-trimetil-ammónio-butiril-Gly-AHCP-Ile--AMPA-acetát,

2-benzil-5-trimetil-ammónio-pentanoil-Gly-AHCP--Ile-AMPA-acetát,

N-(3-trimetil-ammónio-propil)-karbamoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA-klorid,

N-(3-trimetil-ammónio-propil)-karbamoil-Phe--ßAla-AHCP-De-AMPA-klorid,

N-(4-trimetil-ammónio-butil)-karbamoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA-acetát,

N-(4-trimetil-ammónio-butil)-karbamoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA-acetát,

N-(4-trimetil-amm0nio-butil)-karbamoil-Phe-ßAla-AHCP-Ile-AMPA-acetát,

N-(4-trimetil-amm0nio-butil)-karbamoil-Phe-ßAla-HACP-Ile-ADPA-acetát,

N-(5-trimetil-ammónio-pentil)-karbamoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA-klorid,

N-(5-trimetil-ammónio-pentil)-karbamoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA-klorid,

N-(5-trimetil-amm0nio-pentil)-karbamoil-Phe-ßAla-AHCP-Ile-AMPA-klorid,

N-(5-trimetil-ammónio-pentil)-karbamoil-Phe-ßAla-AHCP-Ile-ADPA-klorid,

2-benzil-3-N-(3-trimetil-ammónio-propil)-karbamoil-propionil-Gly-AHCP-Ile-AMPA-acetát,

2-benzil-3-N-(3-trimetil-ammónio-propil)-karbamoil-propionil-Gly-AHCP-Ile-ADPA-acetát,

2-benzil-3-N-(3-trimetil-ammónio-propil)-karbamoil-propionil-ßAla-AHCP-Ile-AMPA-acetät,

2-benzil-3-N-(3-trimetiI-ammónio-propil)-karbamoil--propionil-ßAla-AHCP-De-ADPA-acetät.

4. példa

A 3. példában leírtak szerint járunk el és 4-trimetilammónio-butiril-Phe-OH-kloridból, valamint H-Gly- AHCP-Ile-AMPA-ból 4-trimetil-ammónio-butiril-Phe- Gly-AHCP-Ile-AMPA-klorid-hidrokloridot állítunk elő. Op.: 203-204 *C (bomlik).

Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:

4-trimetil-amm0nio-butiril-Phe-ßAla-AHCP-Ile-AMPA-klorid,

4-trimetil-amm0nio-butiril-Phe-ßAla-AHCP-Ile-ADPA-klorid.

5. példa

A 3. példában leírtak szerint járunk el és 4-trimetilamm0nio-butiril-Phe-ßAla-OH-kloridb01 és H-AHCPIle-AMPA-ból 4-trimetil-amm0nio-butiril-Phe-ßAla- AHCP-Ile-AMPA-klorid-hidrokloridot állítunk elő. Op.: 243-244 “C (bomlik).

Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:

4-trimetil-ammónio-butiril-Phe-Gly-AHCH-Ile-AMPA-klorid,

4-trimetil-ammónio-butiril-Phe-Gly-Sta-Ile-AMPA-klorid,

4-trimetil-ammónio-butiril-Phe-Gly-AHPP-Ile-AMPA-klorid.

6. példa

A 3. példában leírtak szerint járunk el és 2-trimetilammónio-3-fenil-propionil-Gly-AHCP-bromidot és H-Ile-AMPA-t kondenzálva 2-trimetil-ammónio-3-fenil-propionil-Gly-AHCP-Ile-AMPA-acetátot állítunk elő. Rf = 0,48 (szilikagélen, eluálószerként metil-alkohol/ecetsav/víz 70 : 10 : 20 térfogatarányú keverékét használjuk).

7. példa

A 3. példában leírtak szerint járunk el és trimetil-ammónio-acetil-Phe-Gly-AHCP-Ile-OH-jodidból és H-Ala-AMPA-ból trimetil-ammónio-acetil-Phe-Gly-AHCP-Ile-Ala-AMPA-jodidot állítunk elő.

8. példa

A 3. példában leírtak szerint járunk el és 4-trimetilammónio-butiril-Phe-Gly-AHCP-Ile-OH-kloridból és 2-amino-3-amino-metil-5,6-dimetil-pirazinból 4-trimetil-ammónio-butiril-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA-kloridot állítunk elő, amelynek olvadáspontja 148-150 ’C.

9. példa

1 g dimetil-amino-acetil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA 12 ml acetonitrillel készített szuszpenziójához 0 "C-on keverés közben cseppenként hozzáadjuk 0,4 g metil-jodid 2 ml acetonitrillel készített oldatát A reakcióelegyet további 4 órán keresztül 20 °C-on keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket többször mossuk dietil-éterrel, majd a szokásos módon feldolgozzuk. Trimetil-ammónio-acetil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA-klorid-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 190-191 "C.

Ugyanezt a terméket kapjuk ekvimoláris mennyiségű klór-acetil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA és trimetilamin reagál tatásával.

A következőkben a gyógyszerkészítmények előállítását mutatjuk be példákul.

A példa: Tabletták előállítása

1 kg N-2-(N-metil-l-morfolinil-acetil-Phe-His-AHCP-Ile-amino)-etil-NJ4Jí-trimetil-ammónium-diacetát, 4 kg laktóz, 1,2 kg kukoricakeményítő, 200 g talkum és 100 g magnézium-sztearát keverékéből szo5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

6