203114. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9[11]-dehidro-szteroidok előállítására
1 HU 203 .114 B 2 Találmányunk megfelelő 9alfa-hidroxi-szteroidvcgyületek dehidratálásával 9(1 l)-dehidro-szleroidok előállítási eljárására vonatkozik. A szteroid gyógyszerek szintézisében alkalmazott intermedierek nagyon fontos csoportját alkotják a 9(ll)-dehidro-szteroid-vegyületckhez tartozó 9(1 l)-dehidro-androsztán- és- 9(ll)-dehidro-pregnán-vcgyületek. Ezek a vegyületek könnyen átalakíthatok számos, kortikoszteroid-csoporthoz tartozó vegyületeket jellemző 9-halogén- és/vagy 11-hidroxi-helyettesítő csoportot tartalmazó szteroidokká. A 9(1 l)-dehidro-szteroidok előállítására különböző eljárások ismertek, ilyen eljárás például a megfelelő 9alfa-hidroxi-vegyületekdehidratálása. A 3 065 146 számú, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint pirídinben lejátszódó, tionil-kloridos dehidratálással állítanak elő 9(ll)-dehidro-progeszteront. Ez az eljárás alkalmazható 9alfa-hidroxi-androszt-4-én-3,17-dion dehidratálására is. A 7802302 számú, holland szabadalmi leírás szerint a fentiekben ismertetett eljárás alkalmazásakor számottevő mennyiségű 8(9)-dehidro-izomer is keletkezik. Ennek következtében a kívánt komponens kitermelése kicsi, és az eljárás további hátránya, hogy a nem kívánt izomer eltávolítása nagyon nehéz és költséges. A 20528 számú keletnémet szabadalmi leírásban a 9(ll)-dehidro-szteroidok nagyon egyszerű előállítási eljárását ismertetik, az eljárás szerint a megfelelő 9alfa-hidroxi-vegyülct oldatát valamilyen aromás s/.ulfonsawal, elsősorban p-toluolszulfonsavval forralják. Azonban, annak ellenére, hogy kifejezetten említik a 9alfa-hidroxi-tesztoszteron alkalmazását, a példák csak pregnánok előállítására vonatkoznak. A szabadalmi leírás részletezésében a termék kitermelésére és tisztaságára vonatkozóan kevés és bizonytalan adatot közölnek. Az eljárás 9alfa-hidroxi-androsztánok alkalmazása esetén eredménytelen és C. G. Bergstrom és R. B. Dodson közlése szerint [Chemistry and Industry, 1530 (1961)] egyáltalán nem keletkezik 9(ll)-dchidro-androsztán. A 806 687 számú, NSZK-bcli szabadalmi leírásban az előzőektől jobb előállítási eljárást ismertetnek. Az eljárás szerint valamely androsztánvegyülct 9alfa-hidroxil-csoportját először átalakítják 9aifa-OSOR-csoporttá (amelyben R jelentése 1-4 szénatomos alkil-, fenil- vagy szubsztituált fenilcsoport) szulfinil-kloridos reakcióval. Ezt követően a terméket forralják benzolban szilikagéllel vagy alumínium-oxiddal és valamilyen savval, ennek során deszulfinációs reakció játszódik le, és legalább 85%-os kitermeléssel a kívánt 9(11)-dchidro-vegyület képződik, a 9(1 l)-dchidro- és a 8(9)-dehidro-izomerck aránya legalább 98 : 2. Azonban a 9(ll)-izomer jó kitermelése ellenére, a szükséges, további műveletek gyakorlati és gazdasági nehézségeket okoznak. Annak oka, hogy a 2 814 747 NSZK-bcli szabadalmi leírásban nem hivatkoznak határozottan az aromás szulfonsavak alkalmazására, az lehet, hogy a korábbi feltalálók alkalmatlannak találták a p-toluolszulfonsavat a 9alfa-hidroxi-androsztánok dehidratálására. A leírás szerint jó eredményeket kaptak nem aromás, oxigéntartalmú savakkal. A 189 351 számú magyar szabadalmi leírás szerint 9alfa-hidroxi-androszt-4-én-3,17-diont polifoszforsavval dehidratálva androszta-4,9(ll)-dien-3,17-diont 98,47% kitermeléssel állítanak elő, azonban a kapott termék olvadáspontja 199-201 'C, amely ismeretlen mennyiségű szennyezésre utal, továbbá a polifoszforsav nehezen kezelhető, félig szilárd anyag, amelyet viszonylag nagy mennyiségben kell alkalmazni. A uilálmány szerinti eljárással (II) általános képletű 9(1 l)-dehidro-szteroidokat állítjuk elő. A képletben Rx hidrogénatom vagy mctilcsoport, R2 a 17-es helyzetű szénatommal CO-csoportot képez, hidroxi-, l-oxo-2-hidroxi-etilcsoport, vagy egy hidroxilcsoport és egy cianocsoport vagy egy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport és a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kettőskötést jelent. Ezek a (II) általános képletű vegyületek a fenti irodalmi helyeken ismertetve vannak. Az eljárás szerint egy (I) általános képletű 9alfa-hidroxi-szteroidot - a képletben Rj és R2 a fenti jelentésű és a 3-helyzetű oxocsoport alkoxicsoport alakjában védett lehet - Lewis-sav jelenlétében dehidratálunk. Kívánt esetben a 17-cianocsoport 1-4 szénatomos alkanol jelenlétében savval, például sósavval hidrolizálva alkoxi-karbonilcsoporttá alakítható. A találmányunk szerinti eljárással nagy kitermeléssel állíthatók elő 9(ll)-dchidro-szteroidok a megfelelő 9alfa-hidroxi-szteroidok dehidratálásával, az így kapott termékben csak elhanyagolható mennyiségű 8(9)-dehidro-izomer mutatható ki. Munkánk során azt tapasztaltuk, hogy 9alfa-hidroxi-szteroidok dehidratálhatók Lewis savak jelenlétében, a dehidratálás előnyösen oldatban megy végbe. Az előnyösen alkalmazható Lewis savak például a vas-klorid, bór-trifluorid és komplexvegyületei, pl. az éterátok, antimon-pentaklorid és titán-tetraklorid, de almazhatók más Lewis savak is, például alumínium-klorid és ón-klorid. Még előnyösebben alkalmazhatók az olcsó és könnyen beszerezhető bór-trifluorid komplex vegyületek. A Lewis savak széles köri! áttekintését találjuk az Acta Chemica Scandinavica B40 (1986) 522-533. közleményben. Ezek a savak alkalmazhatók szilícium-dioxiddal együtt is. A találmányunk szerinti eljárás attól függetlenül alkalmazható androsztán és pregnán sorozathoz tartozó szteroidokra, hogy a szteroid magban és a pregnán oldalláncban lévő szénatomok helyettesítettek vagy nem, kettős kötéssel kapcsolódnak egymáshoz vagy nem. Az (I) és (II) szerkezetű vegyületek 11-szénatomján legalább egy hidrogénalomnak kell lennie a 9(1 l)-dehidratálás lejátszódásához. Oldószerként alkalmazható bármilyen, megfelelő, közömbös szerves oldószer, de az előnyös oldószer a benzol, toluol és metil-klorid; bór-trifluorid, valamint komplex vegyületei esetén az ecetsav vagy ecetsavanhidrid. A reakcióhőmérscklet szobahőmérséklet és a visszafolyalási hőmérséklet között változik. A reakcióidő a reakciókörülményektől és a kiválasztott katalizátortól függően 5 perctől 3 óráig változhat. Az olyan szteroidokat, amelyek valamely Lewis savra érzékeny csoportot tartalmaznak (pl. a 17alfa-hidroxi- cs a 20-keto-pregnán-csoportok érzékenyek bizonyos bór-trifluorid komplex vegyülelekrc), adehidralálás előtt megfelelően védeni kell. A találmányunk szerinti eljárás nagy előnye, hogy amint azt korábban már említettük, a kapott 9(ll)-dehidro-androszlán jelentéktelen, nem zavaró mennyisé5 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
