203114. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9[11]-dehidro-szteroidok előállítására
3 HU 203 114 B 4 gű 8(9)-dehidro-izomert tartalmaz. Ez az izomer vékonyréteg-kromatofráfiás módszerrel valószínűleg nem különíthető el a 9(ll)-izomertől, mert az Rf értekeik alig különböznek egymástól. Azonban érzékeny, 360 MHz-es NMR-berendezéssel kimutatható még 0. 5% 8(9)-dehidro-szteroid is, ha mindkét izomer C/4/H-sávja között 12 Hz különbséget alkalmazunk. A reakcióhozam meghatározása olyan, speciális HPLC elemzéssel történhet, amely segítségével kimutathatók az alig különböző retenciós idejű izomerek. Például a 9alfa-hidroxi-androszt-4-én-3,l 7-dion dehidratációja esetén a vonatkozó retenciós idők: 9alfa-hidroxi-androszt-4-én-3,17-dion 4,14 perc androszta-4,8-dién-3,17-dion 9,26 perc androszta-4,9(ll)-dién-3,17-dion 9,73 perc Megjegyzendő, hogy ezek az eredmények speciálisan kialakított, bizonyos, megfelelő mozgó és álló fázisokkal jellemezhető HPLC-rendszerrel való elemzésből számláznák. Ismét fel kell hívni a figyelmet, hogy a költséges műveletek miatt a 8(9)-dehidro-melléktermék eltávolítása nagyon nehéz. A találmányunk szerinti eljárással előállított termékben NMR vagy HPLC elemzéssel nem volt kimutatható 8(9)-dehidro-izomer. A találmányunk szerinti eljárás további előnye, hogy a reakció kivitelezése a szokásos, szerves oldószerekben történik úgy, hogy a dehidrált termék elválasztás nélkül legyen tovább reagáltatható valamely többlépcsős folyamatban. Ez különösen olyan esetekben előnyös, ha vízmentes reakciókörülmények kívánatosak (például all. példában). A fentieknek megfelelően a találmányunk szerinti eljárással a 9(ll)-dehidro-szteroidok fontos csoportjának vegyületei állíthatók elő olcsón, kényelmesen, nagy kitermeléssel és nagy tisztasággal. A következő példák a találmányunk szerinti eljárás részletesebb bemutatására szolgálnak. A termék elemzését 360 MHz-es, proton NMR-készülékkel és 20 MHz-es C,3NMR készülékkel végeztük. 1 1. példa Androszta-4,9( 11 )-dién-3,l 7-dion 25 ml vízmentes benzolban szuszpendált 2,4 g vas-klorid és szilícium-dioxid reagenst (készítése az A.Fadel és J.Salaün, Tetrahcderon 41, 413, (1985) közleményben ismertetett eljárás szerint történik) és 0,40 g 9alfa-hidroxi-androszt-4-én-3,17-diont visszafolyatás mellett melegítettünk 2 órán át. Vékonyréteg-kromatográfiás elemzés (szilikagél; 3 :1 térfogatarányú toluol és aceton elegy) eredményeként azt kaptuk, hogy a kiindulási anyag teljesen átalakult, és főleg androszta-4,9(ll)-dién-3,17-dion keletkezett. A reakcióclegyet kromatográfiás oszlopra öntöttük, és acctonnal eluáltuk. Az eluátumot ezután szárazra pároltuk, majd a maradékot acetonban oldottuk, vizet adtunk hozzá, és az acetont csökkentett nyomáson lepároltuk. A kapott csapadékot leszűrtük, 1:2 térfogatarányú aceton és víz eleggyel mostuk, és megszárítoltuk. így 0,16 g androszta-4,9(ll)-dién-3,17-diont kaptunk. A tennék NMR (13C és ‘H) elemzése nem mutatta 8(9)-dehidro-izomer jelenlétét. Az anyalúg TLC elemzése azt mutatta, hogy az anyalúg még tartalmaz valamennyi terméket. NMR (CDC13): 0,891 (C18-H3), 1,369 (C19-H3), 5,65 (C„-H),5,75(C4-H). 2. példa Androszta-4,9( ll)-dién-3,l 7-dion 25 ml vízmentes benzolban szuszpendált, 0,2 g vízmentes vas-kloridot és 0,50 g 9alfa-hidroxi-androszt-4- -én-3,17-diont visszafolyatás mellett melegítettünk 2 órán áL Vékonyréteg-kromatográfiás elemzés eredményeként azt kaptuk, hogy a reakció nem játszódott le teljesen, és a fő termék androszta-4,9(ll)-dién-3,17-dion. 3. példa Androszta-4,9( 11 )-dién-3,l 7-dion 20 ml metilén-kloridban oldott, 604 mg 9alfa-hidroxi-androszt-4-én-3,17-dionhoz keverés mellett hozzáadtunk 1,28 ml antimon-pentakloridot. Az elegyet szobahőmérsékleten kevertük 1,5 órán át, és ezután 20 ml vizet adtunk a sötétszínű reakcióelegyhez. Ezután erőteljesen kevertük 10 percig, leszűrtük, és a vizes réteget eltávolított uk. A szerves réteget mólos nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd háromszor vízzel mostuk. Ezután a szerves oldatot kezeltük aku'vszénnel és nátrium-szulfáttal, majd leszűrtük, és a szűrletet szárazra pároltuk. A maradékot acetonnal átkristályosítottuk, és így 139 mg, nyers androszta-4,9(l l)-dién-3,17-diont kaptunk. 4. példa Androszta-4,9( 11 )-dién-3,l 7-dion 150 ml benzolban szuszpendált, 3,02 g 9alfa-hidroxi-androszt-4-én-3,17-dionhoz keverés mellett hozzáadtunk 6,31 ml bór-trífluoríd-éterátot. Ezután az elegyet visszafolyatás mellett melegítettük 0,5 órán át, ez alatt az idő alatt ibolyaszínű oldat alakult ki. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hűtöttük, 15 ml vizet adtunk hozzá, és így az elegy ibolyaszíne sárgaszínűre változott A szerves réteget elválasztottuk, és kétszer mostuk 15 ml vízzel, majd metanol hozzáadása után szárazra pároltuk. A nyersterméket átkristályosítottuk rendre acetonból és etanolból, és így 2,3 g, tiszta androszta-4,9(l l)-dién-3,17-diont kaptunk. A termék olvadáspontja 204-205,5 *C. NMR (CDC13): 0,891 (Cl8-H3), 1,371 (C19-H3), 5,57 (CirH) és 5,76 (C4-H). 5. példa Androszta-4,9( 11 )-dién-3,l 7-dion 150 ml száraz benzolban szuszpendált, 3,02 g 9alfa-hidroxi-androszt-4-én-3,17-dionhoz (tisztaság: 97,5%) keverés mellett hozzáadtunk 5,48 ml (50 mmól) bór-trifluorid-metanol-komplex-vegyületet. A reakcióelegyet visszafolyatás mellett melegítettük 40 percig. A reakcióelegyct keverés mellett szobahőmérsékletre hűtöttük, és 15 ml vizet adtunk hozzá. 1 órás keverés után a rétegek szétváltak. A szerves fázist mostuk kétszer vízzel, majd csökkentett nyomáson bepároltuk, és így 85,3%-os kitermeléssel, 2,56 g, 89,5% tisztaságú androszta-4,9(l l)-dién-3,17-diont kaptunk. NMR (13C és 'H) és HPLC analízis nem mutatott 8(9)-dehidro-izomer jelenlétek 6. példa Androszta-4,9( 1 l)-dién-3,l 7-dion 150 ml vízmentes benzolban szuszpendált 3,02 g 9alfa-hidroxi-androszt-4-én-3,17-dionhoz (tisztaság: 97,5%) keverés mellett hozzáadtunk 6,94 ml bór-triflu-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
