203113. lajstromszámú szabadalom • Eljárás adriamicin és sói előállítására
1 HU 203 113 B 2 A találmány tárgya új eljárás adriamicin és sói előállítására az (I) képletű 14-(trifluor-metánszulfonil-oxi)-daunomicinbői vagy annak sójából. Az adriamicin an ti bakteriális és antitumor aktivitással rendelkező vegyület, amelyet tumorellenes szerek hatóanyagaként lehet használni. Előállítására számos szintézisül ismeretes. Például a 3 803 124 számú USA- beli szabadalmi leírás (6597/1972 számon nyilvánosságra hozott japán szabadalmi lenás megfelelője) szerint az adriamicint úgy állítják elő, hogy a daunomicint halogénnal reagáltatják, a kapott 14-halogén-daunomicint egy alkálifém-acetáttal reagáltatják poláros oldószerben, és a kapott 14-acetoxi-daunomicint lúgos közegben hidrolizálják. Azonban a fenti eljárás -amelynek során a 14-acetoxi-daunomicint lúgos körülmények között hidrolizálják - azzal a komoly hátránnyal jár, hogy mivel a kapott adriamicin lúgos körülmények között instabil-bomlást szenved, és ezáltal a hozam csökken. Célunk olyan eljárás kidolgozása volt adriamicin előállítására, amely a fenti hátránytól mentes. Kutatómunkánk során azt tapasztaltuk, hogy az (I) képletű új 14- -(trífluor-metánszulfonil-oxi)-duanomicin - amelyet úgy kapunk, hogy a 14-halogén-daunomicint fém-trifluor-metánszulfonáttal reagáltatjuk - savas körülmények között hidrolizálható, ezáltal az adriamicin magas hozammal állítható elő. A találmány tárgya ennek megfelelően eljárás adriamicin és sói előállítására az (I) képletű 14-(trifluor-metánszulfonil-oxi)-daunomicin és sói hidrolízisével. Az (I) általános képletű vegyületek sói szervetlen savakkal - például hidrogén-klóiddal, hidrogén-jodiddal vagy hidrogén-bromiddal -, és szerves savakkal - például trifluor-metánszulfonsavval, trifluor-ecetsawal - képzett savaddíciós sók lehetnek. Az (I) képletű új köztiterméket úgy állítjuk elő, hogy egy (H) általános képletű 14-halogén-daunomicint - a képletben X jelentése halogénatom -vagy annak sóját egy fém-trifluor-metánszulfonáttal reagáltatjuk. A (II) általános képletű vegyüleíet vagy annak sóját, például hidrogén-kloridját vagy hidrogén-bromidját - a fém-trifluor-metánszuifonáüal rendszerint a reakció szempontjából inert, poláros oldószerben - például dimeiil-formamidban vagy dimetil-szulíoxidban, előnyösen az előbbiben - reagáltatjuk, 0 *C és 70 ‘C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen szobahőmérsékleten. A fém-triíluor-metánszulfonát mennyisége a (II) általános képletű vegyüiethez vagy annak sójához viszonyítva nem kritikus. Célszerűen általában 1-5 mól, előnyösen 2-4 mól mennyiségben használjuk 1 mól (II) általános képletű vegyületre vagy sójára vonatkoztatva. A fenti reakcióban kiindulási anyagként használt (II) általános képletű vegyület ismert, és könnyen előállítható például a 3 803 124 számú amerikai egyesült államokbeli (46597/1972 számon nyilvánosságra hozott japán) szabadalmi leírás, a 4 225 589 számú amerikai egyesült államokbeli (13558/1982 számon nyilvánosságra hozott japán) szabadalmi leírás, és 4 360 664 számú amerikai egyesült államokbeli (59719/1987 számon nyilvánosságra hozott japán) szabadalmi leírás szerinti eljárásokkal. A (II) általános képletű vegyületet fém-trifluor-metánszulfonátként legelőnyösebben ezüst-triflucr-metánszulfonáttal reagáltatjuk. A trifluor-metánszulfonsav egyéb fémsói - például réz-, ón-, lítium-, kálium- és nátrium-trifluor-metánszulfonát - is megfelelnek. A reakció termékeként kapott (I) képletű vegyületet vagy annak sóját a reakcióelegyből hagyományos módon különíthetjük el és tisztíthatjuk, például kromatográfiás eljárással, kristályosítással vagy kicsapással. Úgy is eljárhatunk, hogy elválasztás és tisztítás nélkül hidrolizáljuk az alább ismertetett módon. A találmány szerinti eljárás értelmében az (I) képletű vegyületet vagy sóját magas hozammal alakíthatjuk adriamicinné vagy annak sójává savas körülmények között végzett hidrolízissel. Az (I) képletű vegyület vagy annak sója hidrolízisét úgy végezhetjük, hogy az (I) képletű vegyületet vízben, vizes pufferoldatban vagy víz és egy vízzel elegyedő szerves oldószer elegyében 10 *C és 60 *C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen szobahőmérséklet és 50 'C közötti hőmérsékleten tartjuk. A vizes közeg pH-ját a hidrolízis lefolyása alatt célszerűen általában 2 és 6,5 között tartjuk. Mivel az (I) képletű vegyületnek vagy sójának vizes oldata rendszerint savas kémhatású - pH 2,0 és 2,4 közötti tartományba esik a só típusától függően - nem mindig kell a vizes oldat pH-ját a hidrolízis alatt szabályozni. Kívánt esetben pH-beállító szert, például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, nátrium-hidrogén-karbonátot, nátrium-karbonátot vagy nátrium-foszfátot, vagy vizes pufferoldatot használhatunk a vizes közeg pH-értékének a fenti előnyös tartományba állítására. A hidrolízis a fenti körülmények között rendszerint 10-40 perc alatt végbemegy. A hidrolízis befejeződése után az adriamicint vagy sóját ismert módon izolálhatjuk és tisztíthatjuk a reakcióelegyből, például extrahálással vagy kristályosítással. A kapott adriamicint kívánt esetben sóvá alakíthatjuk gyógyászatilag elfogadható savval - például hidrogén-kloriddal vagy hidrogén-bromiddal - végzett kezeléssel. A találmányt közelebbről az alábbi példákkal kívánjuk ismertetni. 1. példa (1) 14-(trifliior-metánszulfonil-oxi)-damomicin előállítása (1. reakció vázlat) 0,500 g (0,7777 mmól) 14-bróm-daunomicin-hidrogén-klorid - amelyet a 4 360 664 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 2. példája szerint állítottunk elő - 10 ml dimetil-formamiddal készült, barna reakcióedényben lévő oldatához nitrogénatmoszférában 0,5995 g (2,333 mmól) ezüst-trifluor-metánszulfonátot adunk, és a reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A csapadékként kivált ezüst-bromidot szűréssel elválasztjuk és dimetil-formamiddal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A koncentrátumhoz kloroformot adunk, és az elegyet intenzíven keverjük. Az oldhatatlan anyag dispergálására és kicsapására ultrahangos kezelést alkalmazunk. A csapadékot szűréssel elválasztjuk, kloroformmal mossuk és szárítjuk. 0,5606 g (kvantitatív hozam) 14-(trifluor-metánszulfonil-oxi)-daunomicin-hidrogén-kloridot kapunk, amelynek fizikai tulajdonságai az alábbiak. Rf érték: 0,40 (TLC lemez: Merck Art 5715; futtatóelegy: kloroform : metanol: ecetsav = 20:6:1) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
