203111. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diszacharid-oktaszulfát-alumíniumkomplexek, előállítására
3 HU 203 111 B 4 13,6% volt, s e sót a leírt módon szabad savvá alakítva a kénsavésztcr nagymérvű hidrolízisét figyeltük meg. A 83-126898 sz. japán szabadalmi leírás szerzői szacharózt piridin-benzol elegyben lOmólklórszulfonsavval szulfatálva szacharóz-poliszulfát-piridiniumsót készítettek, majd e terméket alumínium-izopropiláttal reagáltatvaszacharóz-poliszulfát-alumíniumkomplcxeket állítottak elő. A leírtakat reprodukálva kiderült, hogy e módszer szerint eljárva legfeljebb 4-6 kénsav-csoportot lehet a molekulába beépíteni, és a képződött szacharóz-poliszulfát-piridiniumsóból alumínium-izopropiláttal rendkívül heterogén termék nyerhető. A fentieket röviden összefoglalva megállapítható, hogy az irodalomban mind ez ideig egyetlen olyan módszer sem található, amellyel tiszta diszacharid-oktaszulfát-alumíniumkomplexeket lehetne készíteni, jóllehet a Sucralfate-ot forgalmazó cégek szacharóz-oictaszulfát-alumíniumkomplexnek deklarálják készítményüket. A forgalomban lévő készítmények, a deklarált összetételtől eltérően, nem tisztán oktaszulfát származékok. Ezt támasztják alá analitikai vizsgálataink, valamint az Arzneimittelforschung 29. 1668-76 (1979) alatti analitikai közlemény 1671. oldalán található 3. táblázat adatai is. Mind a fenti irodalmi helyen ismertetett adatok, mind a saját vizsgálataink eredményei arra mutatnak, hogy a külföldön kereskedelmi forgalomban lévő Sucralfate készítmények mintegy 35-40% szacharóz-heptaszulfát-alumíniumkomplexet tartalmaznak a szacharóz-oktaszulfát-alumíniumkomplex mellett. A fentiek alapján, a találmány célja olyan eljárás biztosítása, amellyel mind laboratóriumi, mind ipari méretben tisztán és gazdaságosan lehet diszacharid-oktaszulfát-alumíniumkomplexeket előállítani. A tiszta diszacharid-oktaszulfát-alumíniumkomplexek előállításának egyik feltétele az, hogy a diszacharid molekula mind a nyolc hidroxil-csoportját szulfatáljuk. E feladat megoldását ismertettük a 195 832 számú, „Eljárás diszacharid-származékok előállítására I.” című magyar szabadalmi leírásban. A tiszta célanyag elérésének másik feltétele, hogy a szulfátéit diszacharidból az alumíniumkomplex képzését mellékreakció-mentesen hajtsuk végre. Az eddig leírt módszerek ugyanis erre nem alkalmasak. Kísérleteink alapján arra a következtetésre jutottunk, hogy a tiszta diszacharid-oktaszulfát-alumíniumkomplexek előállításának legfontosabb feltételei a következők: a) A komplexképzés három reaktánsa - a diszacharid-szulfát só, az alumínium-klorid és a nátrium-hidroxid - pontosan meghatározott mólarányban vegyen részt a komplexképzésben. b) A komplexképzés optimálisan híg oldatban történjen. c) A diszacharid-szulfát-só oldat és az alumínium-klorid oldat elegyítését követően azonnal meg kell kezdeni a nátrium-hidroxid oldat adagolását. A a) feltétel azt jelenti, hogy alkalmas módszerrel meghatározzuk a diszacharid-oktaszulfát só pontos víztartalmát és szárazanyagra vonatkoztatva negyvenszeres mólarányban adagoljuk a nátrium-hidroxidot, 1 mólos oldat alakjában. Ami az alumínium-klorid mennyiségét illeti, azt találtuk, hogyha az elméleti (tizenhatszorbs) mólarányban alkalmazzuk, akkor a mintegy 80-85%-os nyeredékkel kapott komplex Al-tarialma 10-20 rel.%-kal magasabb lesz az elméletinél. Ezzel szemben, ha feleslegben, előnyösen 15-20% feleslegben (18,4-19,2 szeres mólarányban) használjuk az alumínium-kloridot, akkor közel elméleti Al-tartalmú komplexet kapunk, 94-98%-os nyeredékkel. Ami a b) feltételt illeti, kísérleteink szerint az optimális hígítás azt jelenti, hogy a diszacharid-oktaszulfát és az alumínium-klorid vizes oldata előnyösen mintegy 0,02 mólos kell, hogy legyen a cukorkomponensre nézve, a nátrium-hidroxidot pedig célszerű kb. 1 mólos oldat formájában beadagolni. A c) feltétel teljesítése azért különösen fontos, mert kísérleteink során megfigyeltük, hogy a diszacharidoktaszulfát sók savra annyira érzékenyek, hogy az alumínium-klorid savasságától is hidrolizálnak. így még tiszta diszacharid-oktaszulfát só kiindulási anyagból is néhány százalék heptaszulfáttal szennyezett diszacharid-oktaszulfát-alumíniumkomplexet nyerünk, hacsak nem kezdjük el azonnal a nátrium-hidroxid oldat adagolását. Fentiek alapján a találmány eljárás az I általános képlelű diszacharid-oktaszulfát-alumíniumkomplexek -ahol A jelentése II általános képletű csoport, B jelentése II vagy III általános képletű csoport, amelyekben X jelentése Al2(OH)5 csoport - gyakorlatilag szennyezésmentes állapotban történő előállítására, mely abban áll, hogy egy IV általános képletű diszacharid-oktaszulfát származék - ahol D jelentése V általános képletű csoport, E jelentése V vagy VI általános képletű csoport, amelyekben Y jelentése alkálifém-, alkáliföldfém-, vagy ammóniumion - vizes oldatát a sztöchiometrikus (tizenhatszoros) mólarányhoz képest feleslegben vett alumínium-klorid vizes oldatával egyesítjük olyan hígításban, hogy a kapott oldat a diszacharid-oktaszulfát komponensre nézve mintegy 20 mM/liter koncentrációjú legyen, majd a kapott oldathoz részletekben, a diszacharid-oktaszulfát származékra számított negyvenszeres mólarányban 1 N töménységű vizes alkálifém-hidroxid oldatot adagolunk haladéktalanul, s a képződött alumíniumkomplexet kívánt esetben elkülönítjük. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kiviteli módja szerint úgy járunk el, hogy egy diszacharid-oktaszulfát alkálifémsót vizes oldatban 18,4-19,2-szeres mólarányban alumínium-klorid vizes oldatával egyesítjük, olyan hígításban, hogy a kapott oldat a diszacharid oktaszulfát komponensre nézve mintegy 20 mM/L koncentrációjú legyen, és ezen oldathoz a cukorkomponensre számított negyvenszeres mólarányban vett nátrium-hidroxid célszerűen IN töménységű vizes oldatát adagoljuk 2-10 óra, előnyösen 6 óra alatt, élénk keverés közben. A beadagolás során kapott szuszpenziót további 1-2 órán át kevertetjük, majd szűrjük, több alkalommal forró desztillált vízzel mossuk, majd ismét szűrjük. (Az ily módon előállított termék kitűnően szűrhető!). Az elkülönített terméket előnyösen vákuumban, 60-80 “C-on, száraz levegő-áramban szárítjuk. A kapott termék gyógyszerkészítésre alkalmas tisztaságú. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű diszacharid-oktaszulfát-alumíniumkomplexek, illetve azok hidrátjai tisztaságát legjobban a semlegesen és lúgosán hidrolizáló szulfáttartalom analitikai 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
