203111. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diszacharid-oktaszulfát-alumíniumkomplexek, előállítására
1 HU 203 111 B 2 A találmány tárgya eljárás az I általános képletű diszacharid-oktaszulfát-alumíniumkomplexekahol A jelentése II általános képletű csoport, B jelentése II vagy III általános képletű csoport, amelyekben X jelentése Al2(OH)5 képletű csoport - gyakorlatilag szennyezésmentes állapotban történő előállítására. (Gyakorlatilag szennyezésmentes állapot alatt minimum 97-99%-os tisztaságot értünk.) Az A és B helyén egyaránt II általános képletű csoportot tartalmazó I általános képletű diszacharid-oktaszulfát-alumíniumkomplexeket röviden trehalóz-oktaszulfát-alumíniumkomplexnek, az A helyén II általános képletű csoportot, a B helyén pedig III általános képletű csoportot tartalmazó I általános képletű vcgyülctcket röviden szacharóz-oktaszulfát-alumínium-komplexeknek is nevezhetjük. Az I általános képletű diszacharid-oktaszulfát-alumínium-komplexek értékes biológiai hatással rendelkeznek. Azon I általános képletű vegyület - amelyben A jelentése II általános képletű csoport, B jelentése ül általános képletű csoport, továbbá X jelentése Al2(OH)s képletű csoport - gyomor- és nyombélfekély kezelésére szolgáló, és a gyártók által szacharóz-oktaszulfát-alumíniumkomplcxcknek deklarált gyógyszer hatóanyaga. [Arzneimittelforschung 29. 1668-76 (1979)]. [Genetikus név: Sucralfate, védjegyzett nevek: pl. Ulcerlmin (Japán), Carafate (Amerikai Egyesült Államok), Antepsin (Nagy-Britannia), Ulcogant (Német Szövetségi Köztársaság) stb.]. A diszacharid-poliszulfát-alumíniumkomplexeket - rendkívül rossz oldhatóságuk miatt - gyakorlatilag nem lehet megtisztítani a bennük lévő, szintén rosszul oldódó, esetleges szennyezésektől. így a tiszta, gyógyászati célokra felhasználható végtermék előállításának egyedül lehetséges módja az, hogy ezen alumíniumkomplexek előállítására szolgáló intermediereket, nevezetesen a különböző diszacharid-poliszulfát sókat a lehető legnagyobb tisztaságban készítjük el, valamint az alumíniumkomplex képzését olyan körülmények között valósítjuk meg, mely kizárja mellékreakciók fellépését. Meglepő módon azonban mind ez ideig nem vált ismeretessé olyan eljárás, mely alkalmas lenne az I általános képletű diszacharid-oktaszulfát-alumíniumkomplexek tiszta állapotban történő előállítására. Ismeretes az irodalomból, hogy az alumínium-triklorid híg vizes oldatához élénk keverés mellett 2,5 mól mennyiségben vizes nátrium-hidroxid oldatot adva, az oldat csapadékmentes marad és AI2C1(0H)5 képlettel jellemezhető vegyület vizes oldata keletkezik. Ha azonban az oldathoz előzőleg szulfátionokat adunk, egy (0H)5A120S020A12(0H)5 szerkezetű csapadék válik le az oldatból. [Z. anorg. und allgem. Chemie 267. 89-96 (1951)]. Ezzel analóg módon, kénsav-félészter-félsókból is R-OS02OA12(OH)3 szerkezetű - ahol R a kénsav-félészter alkohol komponensének maradékát jelenti - komplexek állíthatók elő. Analóg szerkezetű, fekélyellencs hatású diszacharidpoliszulfát-alumíniumkomplexek előállítását először a 44-11673 és a 44-16037 sz. japán szabadalmi közrebocsátási iratokban ismertették. E találmányok szerzői állapították meg először azt, hogy diszacharid-poliszulfát-alumíniumkomplexeknek lényegesen erősebb fekélygátló hatásuk van, mint az e vegyülctek előállításához szükséges cukorésztereknek, illetve ezek alkálifém- vagy alkáliföldfémsóinak, valamint az alumínium-hidroxidnak együttvéve. A fenti szerzők megállapították azt is, hogy a diszacharid-poliszulfát-alumíniumkomplexekből - a gyomomedvbcn való igen rossz oldhatóságuk miatt - lényegesen kevesebb szívódik fel a szervezetben, mint az említett vegyületekből, s ezáltal jóval alacsonyabb a toxieitásuk. [Yakugaku Zasshi 87. 889-893 (1967)]. A 44-11673 és 44-16037 sz. japán szabadalmi közrebocsátási iratok szerzői szacharóz-, maltóz- és laktózpoliszulfát-nátrium-, illetve kalciumsókból ismertetik az alumíniumkomplexek képzését. A leírás szerint úgy járnak el, hogy a diszacharid-poliszulfátsók 1-10 tömeg%-os vizes oldatához elsőször mólonként 2-6, előnyösen 4-6 mól alumínium-triklorid, alumínium-hidroxi-diklorid vagy alumínium-dihidroxi-klorid 1-10 tömeg%-os vizes oladát, majd ezt követően, keverés közben, 3,5 és 5,5, előnyösen 4,0 és 4,5 közötti pH eléréséig - ha szükséges - vizes nátrium-hidroxid oldatot adnak, s a keletkező komplexet szűréssel izolálják. Az előállított vegyületek kémiai szerkezetét nem közük, a termékeket csupán S és A1 tartalommal jellemzik. Megjegyezzük, hogy az ismertetett reakciókörülményekből és a tennék kéntartalmából következtetve diszacharid-tetra(penta)-szulfát-alumínium-komplexek keverékét állították elő. A 44-16037 sz. japán szabadalmi közrebocsátási irattal ekvivalens 1568346 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi közrebocsátási irat az egyik kiindulási vegyület, nevezetesen a szacharóz-poliszul fát-nátriumsó előállítását ismerteti, azonban a vegyület szerkezetét semmiféle adattal sem jellemzi. A fenti leírás 1. példája szerint piridines oldatban, 65 *C- on, 4 órán keresztül, 5,3-6,0 mól piridin-kéntrioxid addukttal szulfatálják a szacharózt, s a keletkező poüszulfát-nátriumsót elkülönítés nélkül, alumínium-dihidroxi-kloriddal reagáltatva, szacharóz-poliszulfát-alumíniumkomplex vegyületté alakítják. Mind az említett 44-16037 sz. japán közrebocsátási iratban, mind a párhuzamos külföldi leírásokban több stöchiometriai tévedés fordul elő. Például az említett német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat 2. példájában a reakciókból izolált alumíniumkomplexekben 45%-kal több az A1 és 26%-kal több a S, mint ami elméletileg lehetséges volna. Hasonló tévedések fordulnak elő az 5. és a 7. példában, valamint a 44-11673 sz. japán közrebocsátási irat 1. és 3. példájában is. A reakciókörülmények és a megadott S és AI tartalom alapján a kiindulási diszacharid-poliszulfátsók, valamint, az előállított alu-' miniumkomplex keverékek feltehetőleg molekulánként 4-6 szulfát-csoportot tartalmaznak, az Al/S arány pedig a termékben a kívánt 2,0 helyett 1,7-3,2 között változik. Azon I általános képletű vegyület előállítására - ahol A jelentése II általános képletű csoport, B jelentése III általános képletű csoport, továbbá X jelentése Al2(OH)3 képletű csoport - először a 82-67595 sz. japán szabadalmi leírásban ismertetlek eljárást. E leírás szerint a szacharózt formamidban 8,3 mól klórszulfonsavval, 15-20 *C-on szulfatálják, majd a kapott ammóniumsót (kéntartalma oktaszulfátnak felel meg) ioncserélő gyantán szabad savvá, végül alumínium-hidroxiddal alumínium-komplexszé alakítják. Reprodukálva a leírtakat, heterogén terméket - ammóniumsót - kaptunk, amelynek S tartalma az elméleti 22,21% helyett csak 5 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
