203109. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfinsav-származékok valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 HU 203 109 B 8 imidocsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket továbbá oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (VIII) általános képletű vegyületet (mely képletben R1 jelentése a fent megadott és X2 jelentése egy korábbiakban meghatározott ciklikus imidocsoport) valamely (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R2, R6 és R7 jelentése a fent megadott), majd a kapott (X) általános képletű vegyiiletből (mely képletben R1, R*. R7 és X2 jelentése a fent megadott) az R7 védőcsoportot lehasítjuk. A (VIII) és (IX) általános képletű vegyidet reakcióját, majd a keletkező (X) általános képletű vegyiiletből az R7 védőcsoport lehasítását általánosan isméit módszerekkel hajthatjuk végre. A (II) általános képletű vegyületeket továbbá oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (XI) általános képletű vegyületbe (mely képletben R1, R2, R4, R4, R30 és R50 jelentése a fent megadott) egy ciklikus imidocsoportot vagy valamely (d) általános képletű csoportot viszünk be (mely képletben R*', Rb', Rc’ és Re' jelentése a fent megadott), majd szükség esetén egy R ' helyén lévő védett karboxilcsoportot karboxilcsoporttá alakítunk, kívánt esetben egy R"' védőcsoportot lehasítunk és a kapott vegyületet acilezzük vagy szulfonáljuk, kívánt esetben az R*’ és/vagy Rc' és/vagy R30 csoportban lévő védőcsoportot lehasítjuk és kívánt esetben egy kialakított aminocsoportot acilezünk vagy szulfonálunk vagy egy kialakított karboxilcsoportot amidálunk. A (XI) általános képletű vegyületbe a ciklikus imidocsoportot vagy a (d) általános képletű csoportot a peptidkémia önmagukban ismert módszereivel vihetjük be. így például egy ciklikus imidocsoportot oly módon vihetünk be, hogy a (XI) általános képletű vegyületet egy alifás vagy aromás dikarbonsavból, N-karboxaminosavból, azadikarbonsavból vagy O-karboxi-hidroxisavból leszármaz tatható anhidriddel önmagában ismert módon reagáltatunk. A (d) általános képletű csoportot oly módon vihetjük be, hogy a (XI) általános képletű vegyületet egy megfelelő dipeptiddel kondenzálunk vagy - előnyösen - kédépéses szintézist alkalmazunk, amelynek során a (XI) általános képletű vegyületet előbb a megfelelően védett természetes a-aminosawal kondenzáljuk, a kondenzációs termékből a védőcsoportot eltávolítjuk, majd a kapott védőcsoporttól megszabadított terméket megfelelő természetes a-aminosavval kondenzáljuk. Megjegyezzük, hogy a fenti előnyös eljárás során a felhasznált két védett természetes a-aminosav azonos vagy különböző lehet. A ciklikus imidocsoport vagy a (d) képletű csoport bevitele után kapott terméken végrehajtott további reakciólépéseket a peptidkémiában ismert módszerekkel hajthatjuk végre. Az adott módszer megválasztása és a lépések sorrendjének megállapítása a szakember kötelező tudásához tartozik. A (XI) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely, X1 helyén ftálimidocsoportot tartalmazó (IIA) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon hidrazinnal reagáltatunk például úgy, hogy hidrazin-hidráttal inert szerves oldószerben például valamely alkanolban (például metanolban, etanolban stb.) szobahőmérséklet körüli hőfokon hozzuk reakcióba. A (XI) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (XII) általános képletű vegyületet (mely képletben R1 és R4 jelentése a fent megadott és R* jelentése védőcsoport) valamely (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd a kapott (Xni) általános képletű vegyületből (mely képletben R1, R2, R6 és Rs jelentése a fenti) az R7 védőcsoportot lehasítjuk, a kapott (XIV) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R2, R4 és R* jelentése a fent megadott) valamely (IV) általános képletű vegyülettel kondenzáljuk, majd az ily módon kapott (XV) általános képletű vegyületben (mely képletben R\ R2, R4, R4, R*. Rio ésR3«^ R50 jelentése a fent megadott) az R* védőcsoportot lehasítjuk és az R50 helyén lévő védett karboxilcsoportot karboxilcsoporttá alakítjuk. A (XI) általános képletű vegyületek utóbbi előállítási eljárását általánosan ismert módszerekkel hajtjuk végre. Az X1 helyén (b) általános képletű csoportot tartalmazó (ül) általános képletű vegyületeket - amelyekben P és Q együtt -NÍR^-CHÍRO-a képletű csoportot képeznek - oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely, X1 helyén ftálimidocsoportot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületet hidrazinnal reagáltatunk, a kapott (XVI) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R2, R6 és R7 jelentése a fent megadott) a megfelelő védett aminosavval kondenzáljuk, a (XVII) általános képletű kondenzációs terméket (mely képletben R1, R2, R6, R7 és Rf jelentése a fent megadott és L jelentése védőcsoport) kezeljük, az L védőcsoportot eltávolítjuk, a kapott (XVni) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R2, R6, R7 és Rf jelentése a fent megadott) foszgénnel reagáltatjuk, majd a kapott (XIX) általános képletű vegyületből (mely képletben R1, R2, R4, R7 és Rf jelentése a fent megadott) az R7 védőcsoportot lehasítjuk. Az X1 helyén (b) általános képletű csoportot tartalmazó azon (III) általános képletű vegyületek előállítását, amelyekben P és Q együtt -NÍR^-CHj^-csoportot képeznek, ismert módszerekkel végezhetjük el. A (IV), (V), (VI), (VIII), (IX) és (XII) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert vegyületekkel analógok és ismert vegyületek készítésével analóg módon vagy a példákban leírtak szerint állíthatók elő. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik a kollagenáz enzim működését gátolják és ezért degeneratív ízületi betegségek (például reumatoid arthritis és oesteoarthritis) kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületektn vitro kollagenáz gátló hatását emberi szinoviális fibroblasztokból nyert kollagenázból Dayer és társai módszerével [Proc, Natl. Acad. Sei. USA (1976) 73, 945] határozzuk meg; a prokollagenáz aktivitását kondicionált közegben tripszines kezeléssel követjük nyomon. A kollagenáz aktivitást patkányfarok inakból nyert 14C-acetilezett I. típusú kollagén mint szubsztrátum felhasználásával mérjük és Johnson-Wint. B. Anal. Biochem. 104, 175 (1980) mikrotitráló lemez assay módszerét alkalmazzuk. IC» értéknek az (I) általános képletű teszt-vegyület azon koncentrációját tekintjük, amelynek hatására a szubsztrátum-hasítás és szolubilizálódás a csak enzimmel kapott álék 50%-ára csökken. Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselőivel kapott eredményeket az alábbi I. táblázatban foglal juk össze. 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
