203109. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfinsav-származékok valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 HU 203 109 B 10 I. táblázat (I) általános képletű vegyület 1C» A 5,6x10* B 6x 10“7 C 1,6 x 10-7 D 1,1 x IO"7 E 22 x 10~7 Az alábbi teszt-vegyiileteket alkalmazzuk: A-vegyület = N-[N-[(R vagy S)-2-[[[[[-N-[l-(benziloxi)-karbonil]-L-prolil]-L-leucil]-amino]-metil] -hidroxi-foszfinil] -metil]-4- -metil-valeril]-L-leucil]-L-alanin; B-vegyület = [(3-amino-ftálimido)-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-kaibamoil)-butil]-kaibamoil]-pentil]-foszfinsav; C-vegyület = [(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-(1,8-naftalin-dikarboximido-melil)-foszfinsav; D-vegyület= [(R vagy S)-4-metil-2-[[(R vagy S)-2- -oxo-3-azaciklotridecil]-karbamoil]-pen 1,8-naftalin-dikarboximido-metil)-foszfinsav; E-vegy Ölet = [(1,4-dihidro-2,4-oxo-3(2H)-kinazolinil]-metil]-[[(R vagy S)-4-metil-2-[(R vagy S)-2-oxo-3-azaciklotridecil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav. Az (I) általános képletű vegyületek in vivo aktivitását a következő teszttel határozzuk meg: Nősténypatkányok borotvált hátába intradeimális injekció formájában 10 x 0,1 ml kollagén/Freund-féle nem-teljes adjuvánst fecskendezünk. A teszt-vegyületet tíz nap múlva naponta kétszer 20 mg/kg dózisban nyaki vénás katéter segítségével adjuk be, a teszt-vegyület adagolását 12 napon át folytatjuk. Kontrollként intradermális injekcióban részesült, azonban teszt-vegyülettel nem kezelt patkánycsoportok szolgálnak. A teszt folyamán a hátsó láb gyulladását a teszt folyamán időnként vizuálisan értékeljük és az erithema és/vagy duzzadás tüneteit mutató csoport arányával fejezzük ki. A hátsó lábak bokatájékának radiológiai változását a teszt végén értékeljük és 0 és 6 közötti önkényesen megválasztott skála segítségével fejezzük ki; ahol 0 = normál érték; és 6 = súlyos elváltozás. Az eredményeket a csoportátlag formájában adjuk meg. A statisztikai analízist a Mann-Whitney „U” teszt segítségével határozzuk meg. Az eredményeket a II. táblázat tartalmazza. II. táblázat Teszt-Gyulladás a Radiológiai adatok vegyület 4. napon bokacsont lábtű Kontroll 8/11 2,28 ±0,53 1,75 ±0,45 D-vegyület 3/12 0,86 ±0,34 0,64 ± 0,37 A táblázatban szereplő D-vegyidet az I. táblázat kapcsán megadott D-vegyülettel azonos. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig alkalmas sóik a gyógyászatban a hatóanyagot és kompatibilis gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatók. A készítmények szerves vagy szervetlen, enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas hordozóanyagokat (például vizet, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot, gumiarábikumot, zselatint, polialkilén-glikolokat, vazelint, stb.) tartalmazhatnak. A hatóanyag szilárd (például tabletta, drazsé, kúp, kapszula stb.) vagy folyékony (például oldat, emulzió, szuszpenzió) formában készíthető ki. Agyógyászati készítmények szükség esetén szokásos gyógyszeripari műveleteknek (például sterilezés stb.) vethetők alá és szokásos gyógyszeripari adjuvánsokat (például tartósító-, stabilizáló-, nedvesítőszereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat stb.) és kívánt esetben további gyógyászati hatóanyagokat tartalmazhatnak. Találmányunk tárgya eljárás gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatiig alkalmas sóját inert gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverjük és galenikus adagolási formára hozzuk. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig alkalmas sóik napi dózisa felnőtteken általában körülbelül 5-30 mg, előnyösen körülbelül HM 5 mg. A fenti tartomány természetesen csupán tájékoztató jellegű, és az alkalmazandó dózis az adott eset összes körülményeitől (például a hatóanyag aktivitás-erősségétől, a kezelendő beteg álipotától, a betegség súlyosságától stb.) függően kisebb vagy nagyobb is lehet és mindenkor a kezelőorvos határozza meg. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. Az előállított vegyületek szerkezetét NMR- spektrummal, tömegspektrummal és/vagy mikronanalízissel igazoljuk. 1. példa (A) A kiindulási anyag előállítása (i) 7,98 g (0,12 mól) kristályos foszfinsav és 15,96 g (0,15 mól) ortohangyasav-trimetil-észter elegyét szobahőmérsékleten nitrogén-atmoszférában egy órán át kevetjük. A képződő oldatot keverés közben 7,98 g (0,037 mól) benzil-izobutil-akrilát és 3,14 g (0,027 mól) 1,1,3 3-tetrametil-guanidin elegyéhez csepegtetjük olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 0 *C és 8 *C között maradjon külső hűtőfürdő alkalmazása mellett. Az adagolás befejezése után a hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet 250 ml diklór-metánnal hígítjuk és az oldatot 200 ml vízzel és 200 ml 10%-os kénsavval mossuk. Az egyesített vizes extraktumokat 2 x 50 ml diklór-metánnal extraháljuk, majd az egyesített diklór-metános extráktumokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Színtelen olaj alakjában 12,62 g 2-[(metoxi-foszfinil)-metil]-4-metil-valeriánsav-benzil-észtert kapunk. (ii) 6,0 g nyers 2-[(metoxi-foszfinil)-metil]-4-metil-valeriánsav-benzil-észtert 30 ml diklór-metánban oldunk és az oldatot keverés közben jégfürdőn lehűtjük nitrogén-atmoszférában. Ezután 9 ml bisz-(trimetil-szilil)-acetamidot és 2,6 g diizopropil-etil-amint adunk hozzá, az elegyet 5 percen át keverjük, majd 4,8 g 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
