203109. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfinsav-származékok valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 HU 203 109 B 6 általános képletű vegytileteket és gyógyászatilag alkalmas sóikat oly módon állíthatjuk eló, hogy valamely (ÜT) általános képletű vegyületet (mely képletben X jelentése a fent megadott, azzal a különbséggel, hogy Re hidrogénatom helyett valamely védócsoportot képvisel; R® jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és R1 és R2 jelentése a fent megadott) a peptidkémiában önmagában ismert módon valamely (IV’) általános képletű vegyülettel kondenzálunk (mely képletben R” jelentése R5 jelentésével azonos, azzal a különbséggel, hogy a jelenlevő karboxilcsoport védett és R3 és R4 jelentése a fent megadott); szükség esetén egy R* helyén levő védett karboxilcsoportot karboxilcsoporttá alakítunk és az R' csoport helyén levő védőcsoportot hidrogénatomra cseréljük le; majd kívánt esetben egy ily módon kapott (I) általános képletű vegyületet egy vagy több alábbi átalakításnak vetünk alá: (i) R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, egy R6 helyén 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet valamely savval vagy halogén-trimetil-szilánnal kezelünk; (ii) az X helyén levő ciklikus imidcsoportban levő valamely reakcióképes helyettesítőt funkcionális átalakításnak vetünk alá; és/vagy (iii) egy (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítunk. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint valamely (III) általános képletű vegyületet [mely képletben R1, R2 és R6 jelentése a fent megadott és X jelentése egy korábbiakban meghatározott gyűrűs imidoc söpört vagy valamely (a’) általános képletű csoport (mely képletben R*' jelentése valamely természetes a-aminosav oldallánca, amelyben a jelenlevő védőcsoport(ok) védetlek) és Rb' jelentése hidrogénatom vagy R*’ és Rb' együtt trimetiléncsoportot képeznek; Rc> jelentése valamely természetes a-aminosav oldallánca, amelyben a jelenlevő funkcionális csoportok) védettnek) és Rd> jelentése hidrogénatom vagy Rc’ és Rd' együtt trimetiléncsoportot képeznek és R°’ jelentése valamely védőcsoport] valamely (IV) általános képletű vegyülettel kondenzálunk (mely képletben R30 jelentése valamely természetes a-aminosav oldallánca, amelyben a funkcionális csoportok) védetlek) és R4 jelentése a fent megadott vagy R30 és R4 együtt valamely (-CHj),,- általános képletű csoportot képeznek, ahol n jelentése a fent megadott és R50 jelentése Rs fenti jelentésével azonos, azonban a jelenlevő karboxilcsoport(ok) védett formában van(nak) jelen) és ily módon egy (HA) általános képletű vegyületet kapunk (mely képletben R1, R2, R4, R6, R30, R50 és X1 jelentése a fent megadott), majd kívánt esetben egy R50 helyén lévő védett karboxilcsoportot karboxilcsoporttá alakítunk; kívánt esetben egy Re' védőcsoportot lehasítunk és a kapott vegyületet acilezzük vagy szulfonáljuk, és kívánt esetben az R*' és/vagy Rc' és/vagy R30 csoportban levő védőcsoportot vagy -csoportokat lehasítjuk és kívánt esetben egy kialakított aminocsoportot acilezünk vagy szulfonálunk vagy egy kialakított karboxilcsoportot amidálunk. A (III) és (IV) általános képletű vegyületek kondenzációját a peptidkémiában ismert módszerekkel végezhetjük el. így például a kondenzációt a savhalogenides, savanhidrides, aktivált amidos, vegyes szénsavanhidrides vagy aktivált észteres módszerekkel hajthatjuk végre. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a kondenzációt az aktivált észteres módszerrel végezzük el, különösen hidroxi-benztriazol felhasználásával, kondenzálószer (például N,N’ -diciklohexilkarbodiimid) jelenlétében. Az ezután következő lépéseket a kapott (IIA) általános képletű kondenzációs termékeken apeptidkémiában ismert módszerekkel végezhetjük el és az adott módszer megválasztása, alkalmazása, valamint a reakciólépések sorrendjének megállapítása a szakember kötelező tudásához tartozik. A kapott, R6 helyén 1-6 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen metil- vagy etilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben savval vagy halogén-trimetil-szilánnal történő, önmagában ismert módon végrehajtott kezeléssel alakíthatjuk a megfelelő, R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté. így például eljárhatunk oly módon, hogy a fenti (I) általános képletű vegyületet hidrogénbromiddal ecetsavban szobahőmérséklet körüli hőfokon vagy trifluor-ecetsavval inert szerves oldószerben (például halogénezett szénhidrogénben, mintpéldául diklór-metánban stb.) szobahőmérséklet körüli hőfokon kezeljük. Másik módszer szerint az R6 helyén alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet valamely halogén-trialkil-szilánnal - előnyösen bróm-trimetil-szilánnal - kezeljük, inert szerves oldószerben (például halogénezett szénhidrogénben, mint például diklór-metánban stb.) szobahőmérséklet körüli hőfokon. Az (I) általános képletű vegyületek X ciklikus imidocsoportjában levő reakcióképes helyettesítőket kívánt esetben funkcionális átalakításoknak vethetjük alá. így például egy nitrocsoportot önmagában ismert módon aminocsoporttá redukálhatunk (például katalizátor - mint például palládium - jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel). Egy aril-(l—6 szénatomos alkoxi)-csoportot (például benzil-oxi-csoportot) ismert módon (például katalizátor - mint például palládium - jelenlétében végzett hidrogénezéssel) hidroxilcsoporttá alakíthatunk. Más módszer szerint egy aktivált aromás hidrogénatomot önmagában ismert módon végzett halogénezéssel halogénatomra cserélünk le. A kapott (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon gyógyászatilag alkalmas sóvá alakíthatjuk. így az (I) általános képletű vegyületet bázissal (például egy fent említett bázissal) történő kezeléssel gyógyászatilag alkalmas sóvá alakíthatjuk. A bázikus jellegű G) általános képletű vegyületeket valamely savval (például egy fent említett savval) történő reagáltatással gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakíthatunk. A (III) általános képletű kiindulási anyagokat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R# és X1 jelentése a fent megadott) valamely (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R2 jelentése a fent megadott és R7 jelentése olyan védőcsopoit - például benzilcsoport - amely az R6 csoport jelenlétében szelektíven lehasítható), majd a kapott (VÍI) általános képletű vegyületből (mely képletben R1, R2, R6, R7 és X1 jelentése a fent megadott) az R7 védőcsoportot lehasítjuk. Az (V) és (VI) általános képletű vegyületek reakcióját, majd a kapott (VII) általános képletű vegyületből az R7 védőcsoport lehasítását általánosan ismert módszerekkel hajthatjuk végre. Az X1 helyén a korábbiakban meghatározott gyűrűs 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
