203109. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfinsav-származékok valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

49

HU 203 109 B

50

nü]-meül]-4-meül-valeril]-L-leucil]-N'-diinetil-L-alaninamidból a4(B) példában ismertetett eljárással analóg módon 0,084 g NMN-[2(R vagy SM[[(2,3-dihidro-l,3- -dioxo-lH-benz[de]izokinol-2-il]-meül]-(hidroxi)-foszfinilj-metilM-metil-valeril-L-leucilJ-N’-dimetil- 5 -L-alanil-amidot állítunk eló, fehér szilárd anyag alakjában.

NMR: 6 (CDClj, 300 MHz): 8,65 (2H, d), 8,24 (2H, d), 7,77 (2H, t), 736 (1H, d), 4,88 (1H, q), 4,7-4,62 (2H, m), 4,38-4,28 (1H, m), 3,32 (1H, s), 3,1 (3H, 10 s), 3.02-2,85 (4H, m), 2,46-2,35 (1H, m), 2,26- 2,14 (1H, m), 1,83-135 (6H, m), 1,48-136 (1H, m), 137 (3H, d), 0,94-0,85 (9H, m), 0,8 (3H, d);

MS: 637 (M+Na)+.

15

46. példa

(A) A kiindulási anyag előállítása Az 1(A) (iv) példában ismertetett eljárással analóg módon 0,53 g 2(R vagy S)-[[(RS)-(etoxi)[(23-dihidro-1,3-dioxo-1 H-benz[de]izokinol-2-il)-metil]-foszfinil]- 20 -metil]-4-metil-valeriánsav és 031 g L-valin-N-izopropilamid reakciójával 0,49 g NM2-(R vagy S)-[[(RS)-(etoxi)-(2,3-dihidro-1,3-dioxo-1 H-benz[de]-izokinol-2-il-metil)-foszfinil]-metil]-4-metil-valeril]-N*-izopropil-L-valin-amidot állítunk elő, fehér hab alakjában. 25

48. példa

A gyógyszergyártás szokásos módszereivel az alábbi összetételű tablettákat készítünk:

Komponens

(I) általános képletű vegyidet Lak tóz

Kukoricakeményítő

Talkum

Magnézium-sztearát

Mennyiség, mgltabletta

10.0 mg 125,0 mg

75.0 mg

4.0 mg

1.0 mg

Tabletta össztömege:

215,0 mg

49. példa

A gyógyszergyártás szokásos módszereivel alábbi összetételű kapszulákat készítünk:

Komponens Mennyiség, mglkapszula

(I) általános képletű vegyület 10,0 mg

Laktóz 165,0 mg

Kukoricakeményítő 20,0 mg

Talkum 5,0 mg

Kapszula töltőtömege:

200,0 mg

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

(B) Az eljárás

A 4(B) példában ismertetett eljárással analóg módon 033 g NM2-(R vagy S)-([(RS)-(etoxiH2,3-dihidro- 13-dioxo- lH-benz[de]izokinol-2-il-metil)-foszfmil]- 30-metilM-metil-valerill-N'-izopropil-L-valin-amidból 038 g NM2(R vagy SM[(2,3-dihidro-l,3-dioxo- 1H-benz[de]izokinol-2-il-metil)(hidioxi)-foszfinil]-metilj^-metil-valerilJ-N'-izopropil-L-valin-amidot állítunk elő, 243-245 ’C-on olvadó fehér por alakjában. 35

47. példa

(A) A kiindulási anyag előállítása

A 36(A) példában ismertetett eljárással analóg módon 40 járunk el, azzal a változtatással, hogy benzoil-klorid helyett metánszulfonil-klorídot alkalmazunk. Fehér hab alakjában N2-[2(RS>[([[L-2-[l-(meülszulfonü)-L-2- -pirrolidinil-karboxamido]-4-metil-valeramido]-metil](etoxiHoszflnifl-metilM-metil-valerilj-N'-metil-L- 45 -leucinamidot kapunk.

(B) Az eljárás

N2-[2(RS)-[[[[L-2-[l-(metilszulfonil)-L-2-pirrolidinil-karboxamido]-4-metil-valeramido]-metil](etoxi)- 50

-foszfinill-metilM-metil-valerilJ-N'-mctil-L-leucinamidból a 37(B) példában ismertetett eljárással analóg módon N2-[2(RS)-[[[[L-2-[l-(meül-szulfonil)-L-2-pirrolidinil-kart)oxamido]-4-metil-valeramido]-metil]-(hidroxO-foszfinilj-metilM-metil-valerilj-N'-metil- 55-L-leucinamidot állítunk elő, kevés hidrobromidot tartalmazó halványbama szilárd anyag alakjában.

MS(FAB): 638 (M+H)+ (30%), 622 (36%), 560 (15%), 494 (30%), 261 (20%), 148 (62%), 86 (100%), 70 (62%). 60

Az alábbi példákban hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be.

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek (mely képletben

R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R2 jelentése 2-5 szénatomos alkilcsoport;

R3 jelentése 2-6 szénatomos alkil- vagy glicil-amido-(2-6 szénatomos alkil)-csoport;

R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; vagy R3 és R* együtt -(CHJ,,- általános képletű csoportot képeznek, ahol n értéke 7-11;

R5 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy (1-6 szénatomos alkil)-amino-karbonil-csöpört és R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

X jelentése 8-karboxi-naftalin-ecetsavból, karboxi-fenil-ecetsavból vagy N-karboxi-glicinből, valamely helyettesítetlen 4-7 szénatomos alkándikarbonsavból vagy egy vagy több 2-6 szénatomos alkil-, feni!-, benziloxiformamido-, [(benziloxikarbonil)-2-pirrolídinil]-karboxamido- és/vagy acetil-amino-csoporttal helyettesített 4-7 szénatomos alkán- dikarbonsavból vagy helyettesítetlen ftálsavból, naftalindi karbonsavból, antracéndikarbonsavból,

piridin-dikarbonsavból vagy tioféndikarbonsavból leszármaztatható, adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkil- (beleértve a 4,5-etilén-csoportot), 1-4 szénatomos alkoxi-, benziloxi-, nitro-, amino-, hidroxil-, halogén- és/vagy acetamido-helyettesítőt hordozó fenti ciklikus imidocsoport vagy valamely (a) általános képletű csoport, ahol R* jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy ftalimido-(l-4 szénatomos alkil)-csoport;

Rb jelentése hidrogénatom;

Rc jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy ftalimido-(l-4 szénatomos alkil)-csoport;

Rd jelentése hidrogénatom; vagy

26