203109. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfinsav-származékok valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
41 HU 203 109 B 42 til-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsavat állítunk elő. NMR: 8 (d« DMSO, 300 MHz): 10,46 (1H, s, NHAc), 8,78 (1H, d), 8,61-8,49 (2H, m), 8,44 (0,5H, m, NHCHj), 8,37 (1H, d), 839 (1H, d, NHCH), 8,10 (0,5H, m, NHCH3), 736 (3,5H, m, NHCH és ArH), 4,65-4,03 (3H, m), 2,99-2,72 (1H, m), 2,51-2,43 (3H, m), 2,32 (3H, s), 230-1,10 (8H, m), 1,00-0,75 (12H, m); MS: m/e 587 (M+H)*. 33. példa Az 1 (B) példában ismertetett eljárással analóg módon 0,1 g [[(S)-3-acetamido-szukcinimido]-metil]-[(RS)4- -metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észterből fehér hab alakjában 95 mg [[(S)-3-acetamido-szukcinimido]-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S>3-metil-l-(metil-karbamoil)-butilj-karbamoil] -pcntil] -foszfinsavat; NMR: 8 (d* DMSO, 300 MHz): 8,72 (0,5H, d, NHCH), 8,64 (0,5H, d, NHCH), 8,47 (0,5H, m, NHCH3), 8,30 (0,5H, d, NHCH), 8,18 (0,5H, m, NHCH3), 7,92 (0,5H, d, NHCH), 4,51-3,60 (4H, m), 3,08-2,54 (3H, m), 2,50 (3H, m), 2,20-0,97 (11H, m), 0,94-0,75 (12H, m); MS: m/e 489 (M+H)+ és 0,1 g [[(R)-3-acetamido-szukcinimido]-metil]-[(RS)-4-metil-2- [ [(S)-3-metil-1 -(metil-kaibamoil)-butil] - -karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észterből fehér hab alakjában 95 mg [[(R)-3-acetamido-szukcinimido]-metU]-[(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butü]-karbamoil]-pentií]-foszfinsavat NMR: 8 (d« DMSO, 300 MHz): 8,74 (0,5H, d, NHCH), 8,70 (0,5H, d, NHCH), 8,47 (0,5H, m, NHCH3), 839 (0,5H, d, NHCH), 8,21 (0,5H, m, NHCH3), 7,90 (0,5H, d, NHCH), 4,48-4,37 (1H, m), 4,14-4,01 (1H, m), 3,93-3,61 (2H, m), 3,07- 2,92 (1H, m), 2,82-2,53 (2H, m), 2,50 (3H, m), 230-0,97 (11H, m), 0,95-0,73 (12H, m); MS: m/e 489 (M+H)+ állítunk elő. 34. példa 03 g [(4-amino-l,8-naftalindikarboximido)-metil]- [(RS)-4-metil-2-[ [(S)-3 -metil-1 -(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav 2 ml jégecettel képezett oldatához két csepp brómot adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 10-10 ml metanollal négyszer bepároljuk. Sárga por alakjában 230 mg [(4- -amino-3-bróm-1,8-naftalin-dikarboximido)-metil]-[(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsavat kapunk. Analízis: CZ7H36BrN406P (623,485) képletre számított: C% = 52,01; H% = 5,82; N% = 8,99; talált: C% = 51,76; H% = 5,73; N% = 9,12. 35. példa 0,075 g [(4-hidroxi-l,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-1 -(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentií]-foszfmsav és 17 ml jégecet oldatához 10 csepp brómot adunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 napon át állni hagyjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékhoz 20 ml toluolt adunk és újra bepároljuk. Ezt a műveletet ötször megismételjük. A végső maradékot 20 ml 1 : 1 arányú metanol/diklór-metán elegyben felvesszük és ismét bepároljuk. Sárga hab alakjában 0,085 g [(3-bróm-4-hidroxi-1,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(RS)-4- -metil-2- [[(S)-3-metil-1 -(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsavat kapunk. NMR: 8 (d« DMSO, 300 MHz): 8,72 (1H, m), 8,59- 8,49 (2H, m), 8,42 (0,5H, m, NHCH3), 839 (0,5H, d, NHCH), 8,07 (0,5H, m, NHCH3), 7,91 (1,5H, m, ArH és NHCH), 4,60-4,04 (3H, m), 2,98-2,74 (1H, m), 2,51 (1,5H, d), 2,45 (1,5H, d), 2,34-1,11 (8H, m), 1,05-0,75 (12H, m); MS: m/e 624/626 (M+H)+. 36. példa (A) A kiindulási anyag előállítása (i) A 9(A) (i) és (ii) példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el azzal a változtatással, hogy kiindulási anyagként a 20(A) (iii) példa szerint előállított (arnino-metil)-[(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l- - (metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észter-acetátot alkalmazunk. Fehér hab alakjában (S)-2-[[(S)-l-[[[etoxi-[(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-1 -(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentU]-foszfinil]-metil]-karbamoil]-3-metil-butil]-karbamoil]-l-pirrolidin-karbonsav-benzil-észtert kapunk. (ü) 0,36 g (S)-2-[[(S)-l-[[[etoxi-[(RS)4-metil-2- -[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinil]-metil]-karbamoil]-3-metil-butil] -karbamoil]-l-pirrolidin-karbonsav-benzil-észtert 5 ml, 0,5 mól sósavat tartalmazó etanolban oldunk. Az oldatot 5%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A fehér maradékot 6 ml diklór-metánban oldjuk, az oldatot 0 ‘C-ra hűtjük és 0,15 ml trietil-amint és 0,064 ml benzoil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, az elegyet szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó halványsárga gumit szilikagélen kromatografáljuk és 3% etanolt tartalmazó kloroformmal eluáljuk. Az eluátum bepárlása után fehér hab alakjában 0,32 g [[N-(l-benzoil-L-prolil)-L-leucil]-amino]-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil] -pentil]-foszfmsav-etil-észtert kapunk. (B) Az eljárás 035 g [[N-(l-benzoil-L-prolil)-L-leucil]-amino]- - metil]-[(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észtert 1 ml ecetsav és 1 ml 45%-os ecetsavas hidrogén-bromid elegyében oldunk és az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldatot dietil-éterrel kezeljük, a kiváló gumit ülepedni hagyjuk, majd az éteres oldatot dekantálással eltávolítjuk. További dietil-éteres majd diklór-metános kezelés, végül nagy vákuumban történő szárítás után halványbama, kevés hidrogén-bromidot tartalmazó hab alakjában 0,17 g [[N-(l-benzoil-L-prolil)-L-leucil]-amino]-metil]-[(RS)4-metil-2- -[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsavat kapunk. Analízis: C^H^NAP. 0,9 HBr (736,62) képletre számított: C% = 53,80; H% = 7,51; N% = 9,51; talált: C% = 53,85; H% = 7,67; N% = 9,34. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 22
