203109. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfinsav-származékok valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

43

HU 203 109 B

44

37. példa

(A) A kiindulási anyag előállítása

A 36(A) példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el azzal a változtatással, hogy benzoil-klorid helyett trifluor-ecetsavanhidridet alkalmazunk. Halványsárga hab alakjában [(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metíl-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-[[[N-(l-(trifluor-acetil)-L-proliI]-L-leucil]-amino]-metil]-foszfmsav-etil-észtert kapunk.

(B) Az eljárás

0,055 g [(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-[[[N-(l-(trifluor-acetil)-L-prolil]-L-leucil]-amino]-metil]-foszfmsav-etil-észtert a 36(B) példában leírt módon kezelünk. Halványbama, kevés hidrogén-bromidot tartalmazó szilárd anyag alakjában 0,06 g [(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(meül-karbamoil)-butil]-karbamoil]-penül]-[[[N-(l-(trifluor-acetil)-L-prolil]-L-leucil]-amino]-metil]-foszfmsavat kapunk.

Analízis: CzAsFAOjP. 0,55 HBr (700,20) képletre számított: C% = 48,03; H% = 7,13; N% = 10,00; talált: C% = 48,14; H% = 7,17; N% = 9,61.

38. példa

(A) A kiindulási anyag előállítása

0,65 g [[[N-[l-[(benziloxi)-karbonil]-L-prolil]-L-leueil]-amino]-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbarnoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észtért 8 ml ecetsavban oldunk. Az oldathoz 2 ml acetaldehidct adunk és az elegyet 0,01 g 5%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 4 órán át hidrogénezzük. Az oldatot szűrjük és a szűrletet szárazra bepároljuk.

(B) Az eljárás

0,66 g az (A) bekezdés szerint előállított terméket 2 ml 45%-os ecetsavas hidrogén-bromid-oldatban oldjuk. Az oldatot egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékot toluollal addig pároljuk be, míg világosbarna szilárd anyagot (0,6 g) kapunk. A szilárd anyagot (0,6 g) mctanolos oldatból dietil-éter hozzáadásával kicsapjuk, majd nagy vákuumban szárítjuk. Barna hab alakjában [[[N-(l-etil-L-prolil)-L-leucil] -amino] -metil] - [(RS)-4-metil-2-[[(S)-3- -metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsavat kapunk.

Analízis: C^H^NsOsP. 1,65 HBr képletre számított: C% = 46,62; H% = 7,78; N% = 9,71; talált: C% =46,55; H% = 7,90; N% = 9,84.

39. példa

0,55 g [(RS)-4-metíl-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pcntil]-[[[(N-L-prolil-L-leucil]-amino]-mctil]-foszfinsav-etil-észtert 4 ml ecetsavban és 2 ml 45%-os ecetsavas hidrogén-bromidban oldunk és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot toluollal újra bepároljuk. 0,47 g halványbama habot kapunk, amelyet metanolban oldunk, majd dietil-éter hozzáadásával lecsapunk és nagy vákuumban szárítunk. Barna hab alakjában [(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoiI]-pcntil]-[[[(N-L-prolil-L-leucil]-amino]-metil]-foszfinsavat kapunk. Analízis: C^HmNAP . 1,75 HBr (701,30) képletre

számított: C% = 44,53; H% = 7,44; N% = 9,99; talált: C% = 44,48; H% = 7,49; N% = 10,00.

40. példa

(A) A kiindulási anyag előállítása

A 9(A) (i) és (ii) példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban kiindulási anyagként (amino-metil)-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észtert alkalmazunk és N-[(benziloxi)-karbonil] -L-prolin helyett bP-[(benziloxi)-karbonil]-N6-ftaloil-L-lizint használunk. Fehér hab alakjában [[[N-[(S)-2-[l-(benziloxi)-formamido]-6-ftálimido-hexanoil]-L-leucil]-amino]-metil]-[(RS)4-metil-2-í[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észtert kapunk.

(B) Az eljárás

0,6 g [[[N-[(S)-2-[l-(benziloxi)-fonnamido]-6-ftálimido-hexanoil]-L-leucil]-amino]-metil]-t(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metU-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észtert 2 ml ecetsavban és 2 ml 45%-os ecetsavas hidrogén-bromidban oldunk. Az oldatot szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot toluollal szilárd anyag képződéséig bepároljuk. A szilárd anyagot vizes kálium-hidiogén-karbonát-oldatban oldjuk, 0,14 ml klór-hangyasav-benzil-észtert adunk hozzá és az elegyet 4 (kán át keverjük. Az oldatot dietil-éterrel kétszer extraháljuk és sósavval megsavanyítjuk. A szilárd anyagot elválasztjuk és forró kloroformmal történő extrakcióval oldjuk. A szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfát felett szántjuk és bepároljuk.

0,53 g t[[N-[(S)-2-[l-(benzüoxi)-formamido]-6-ftálimido-hexanoil]-L-leucil]-amino]-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-meül-1 -(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfmsavat kapunk, amorf krémszerű por alakjában.

Analízis: C^HeNéOnP (854,98) képletre számított: C% = 60,41; H% = 7,43; N% = 9,83;

talált: C% = 60,67; H% = 7,28; N%=9,21.

4L példa

A 40. példában ismertetett eljárással analóg módon halványbama por alakjában 0,24 g [[[N-[N-[(benziloxi)-karbonil]-L-alanil]-L-leucil]-amino]-metil]-[(RS)-4- -melil-2- f [(S)-3-metil-1 -(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsavat állítunk elő 0,4 g megfelelő foszfinsav-etil-észterből.

Analízis: C32H54NAP (667,79) képletre számított: C% = 57,56; H% = 8,15; N% = 10,49;

talált: C% = 57,76; H% = 8,21; N% = 10,08.

42. példa

(A) A kiindulási anyag előállítása

A 36(A) (i) példában ismertetett eljárásai analóg módon járunk el, azonban N-(benziloxi)-kartx>nil-L-leucin helyett N-(benziloxi)-karbonil-L-alanint alkalmazunk. Hab alakjában [[[N-[l-[(benziloxi)-karbonil]-L-prolil]-L-alanil]-amino]-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-1 -(metil-karbamoil)-butil] -karbamoil] -pentil]-foszfinsav-etil-észtert kapunk.

(B) Az eljárás

034 g [[[N-[l-[(benzitoxi)-karbonil]-L-prolil]-L-ala-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

23