203109. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfinsav-származékok valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

39

HU 203 109 B

40

fehér hab alakjában 95 mg [(4-klór-l,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(RS)-4-metiI-2-[[(S)-3-metil-l-(meül-karhamoil)-butil]-karbamoil] -pentil]-foszfinsavat; NMR: 8 (d« DMSO, 300 MHz): 8,64 (2H, m), 8,48 (1H, m), 8,41 (0,5H, m, NHCH3), 8,30 (0,5H, d, CHNH), 8,07 (3,5H, m, NHCH3 és ArH), 7,93 (0,5H, d, NHCH), 4,63-4,03 (3H, m), 2,97-2,70 (1H, m), 2,50-2,40 (3H, m), 2,31-1,08 (8H, m), 0,99-0,74 (12H, m);

MS: m/e 564 (M+H)+;

0,1 g [(RS)4-metil-l-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil] -pentil] -[(1,2-naftalindikarboximido)-metil]-foszfinsav-etil-észterből csaknem fehér hab alakjában 95 mg [(RS)4-metil-l-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil] -karbamoil] -penül]-[( 1 ,2-naftalindikarboximido)-metil]-foszfinsavat;

NMR: 8 (de DMSO, 300 MHz): 8,72 (1H, m), 8,45 (1H, m), 8,42 (0,5H, m, NHCH3), 8,35 (0,5H, d, NHCH), 8,21 (1H, m), 8,10 (0,5H, m, NHCH3),

7,95 (1,5H, m, NHCH és ArH), 7,89-7,74 (2H, m), 4,20-3,86 (3H, m), 2,97-2,70 (1H, m), 2,49 (3H, m), 2,30-1,09 (8H, m), 0,98-0,73 (12H, m);

MS: m/e 530 (M+H)+;

0,22 g [(3-bróm-l,8-naftahndikarboximido)-metil]-[(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észterből fehér hab alakjában 210 mg [(3-bróm-l,8-naftalindikarboximido)-metil|-[(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-1 -(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsavat; NMR: 8 (de DMSO, 300 MHz): 8,82 (1H, m), 8,59- 8,45 (3H, m), 8,42 (0,5H, m, NHCH3), 8,31 (0,5H, d, NHCH) 8,09 (0,5H, m, NHCH3), 7,99-7,89 (3,5H, m, ArH és NHCH), 4,62-4,03 (3H, m), 2,96-2,71 (1H, m), 2,50 (1,5H, d, NHCH3), 2,46 (1,5H, d, NHCHj), 2,31-1,10 (8H, m), 1,02-0,74 (12H, m);

MS: m/e 608/610 (M+H)+;

0,1 g [(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-[(3-nitro-l,8-naftalindikarboximido)-metil]-foszfinsav-etil-észterből csaknem fehér hab alakjában 95 mg [(RS)4-metil-2-[[(S)-3- -metil-1 -(metíl-karbamoil)-butil]-karbamoil] -pentil]-[(3-nitro-l,8-naftalindikarboximido)-metil]-foszfinsavat;

NMR: 8 (de DMSO, 300 MHz): 9,54 (1H, m), 9,00 (1H, m), 8,87-8,70 (2H, m), 8,41 (0,5H, m, NHCHj), 8,33 (0,5H, d, NHCH), 8,15-8,05 (1,5H, m, ArH + NHCH3), 7,94 (0,5H, d, NHCH), 4,57-4,01 (3H, m), 2,96-2,72 (1H, m), 2,51-2,43 (3H, m), 2,32-1,09 (8H, m), 1,0-0,75 (12H, m);

MS: m/e 575 (M+H)*;

0,1 g [(2-metoxi-l,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(RS)4-metil-2-[[(S}-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-ész térből csaknem fehér hab alakjában 95 mg [(2-metoxi-l,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(RS)4-metil-2-[[(S)-3- -metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsavat;

NMR: 8 (d6 DMSO, 300 MHz): 8,49-8,38 (3,5H, m, ArH és NHCH3), 8,29 (0,5H, d, NHCH), 8,12 (0,5H, m, NHCH), 7,93 (0,5H, d, NHCH), 7,83- 7,70 (2H, m, ArH), 4,63-4,03 (3H, m), 4,15 (3H, s), 3,00-2,70 (1H, m), 2,51-2,38 (3H, m), 2,30-1,05 (8H, m), 0,99-0,75 (12H, m);

MS: m/e 560 (M+H)*;

0,1 g [(3,4-dihidro-l,3-dioxo-2(lH)-izokinolinil)-metil]-[(RS)4-metil-2-[[(S)-3-meül-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoilJ-pentil]-foszfinsav-etil-észterből csaknem fehér hab alakjában 95 mg [(3,4-dihidro-1,3-dioxo-2(l H)-izokinolinil)-metil]-[(RS)4-metil-2- -[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-kaibamoil]-pentil]-foszfinsavat;

NMR: 8 (d* DMSO, 300 MHz): 8,45 (0,5H, m, NHCH3), 8,32 (0,5H, d, NHCH), 8,13 (0,5H, m, NHCH3), 8,08 (1H, m), 7,93 (0,5H, d, NHCH), 7,72 (1H, m), 7,56-7,41 (2H, m), 4,35-4,00 (5H, m), 2,93-2,66 (1H, m), 2,52-2,43 (3H, m), 2,25-l, 05 (8H, m), 0,98-0,72 (12H, m);

MS: m/e 494 (M+H)+;

0,1 g [(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil] -karbamoil] -pentil] - [(1,3-dioxo-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-2(3H)-il]-nietil]-foszfmsav-etil-észterből sárga hab alakjában 105 mg [(RS)4-metil-2- -[[(S)-3-metil-l-(mctil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-[(l,3-dioxo-lH-pirrolo[3,4-c]piridin-2(3H)-il]-metil] -foszfinsavat;

NMR: 8 (de DMSO, 300 MHz): 9,23-9,13 (2H, m), 8,44-8,32 (1H, m, NHCH és NHCH3), 8,11 (0,5H,

m, NHCH3), 7,96 (1,5H, m, ArH és NHCH), 4,20- 3,82 (3H, m), 2,95-2,66 (1H, m), 2,52 (3H, m), 2,32-1,05 (8H, m), 1,03-0,74 (12H, m);

MS: m/e 481 (M+H)+;

0,086 g [(l,3-dioxo-lH-pirrolo[3,4-b]piridin-2(3H)-il]-metil]-[(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észterből sárgásbarna hab alakjában 0,08 g [(1,3-dioxo-lH-pirrolo[3,4-b]piridin-2(3H)-il]-metil]-[(RS)4-metil-2- -[[(S)-3-metil-1 -(mctil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsavat;

NMR: 8 (de DMSO, 300 MHz): 9,03 (2H, m), 8,38 (3H, m, ArH, NHCH és NHCH3), 8,09 (0,5H, m, NHCH3), 7,96 (0,5H, d, NHCH), 7,83 (2H, m), 4,20-3,80 (3H, m), 2,95-2,66 (1H, m), 2,51 (3H, m), 2,25-1,06 (8H, m), 1,00-0,73 (12H, m);

MS: m/e 481 (M+H)*;

0,08 g [(4-metoxi-l,8-naftalindikarboximido)-metil]- [(RS)4-metil-2- [[(S)-3-metil-1 -(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észterből halványsárga hab alakjában 0,075 g [(4-metoxi-l,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-1 -(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsavat

NMR: 8 (d« DMSO, 300 MHz): 8,63-8,49 (3H, m), 8,42 (0,5H, m, NHCH3), 8^9 (0,5H, d, NHCH),

8,07 (0,5H, m, NHCH3), 7,94 (1,5H, m, ArH és NHCH), 7,38 (1H, d), 4,62-4,38 (2H, m), 4,16 (3H, s), 4,15-4,03 (1H, m), 2,96-2,70 (1H, m), 2,48 (1,5H, d), 2,43 (1,5H, d), 2,33-1,09 (8H, m), 0,98- 0,73 (12H, m);

MS: m/e 560 (M+H)+ állítunk elő.

32. példa

A 28(B) példában ismertetett eljárással analóg módon 0,165 g t(4-acetamido-l,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észterből sárgászöld hab alakjában 0,158 g [(4-acetamido-l,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(RS)4-metil-2-[[(S)-3-me-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

21