203109. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfinsav-származékok valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 203 109 B 4 védőcsoport a peptidkémiában ismert valamely aminovédőcsoport lehet (például a korábbiakban ismertetett valamely amino-védőcsoport). Az CÓ általános képletű vegyületek sói bázisokkal például alkálifém-hidroxidokkal (például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal), alkáliföldfém-hidroxidokkal (például kalcium- vagy magnézium-hidroxiddal), ammónium-hidroxiddal stb. képezett sók lehetnek. A bázikus jellegű (I) általános képleül vegyületek gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sókat képeznek. A sóképzéshez nem csupán szervetlen savak (például hidrogénhalogenidek, mint például sósav vagy hidrogén-bromid; továbbá kénsav, salétromsav, foszforsav stb.) hanem szövés savak (például ecetsav, borkősav, borostyánkősav, fumársav, maleinsav, almasav, szalicilsav, citromsav, metánszulfonsav, p-toluol-szulfonsav stb.) is felhasználhatók. Az (I) általános képletű vegyületek legalább két aszimmetriás szénatomot tartalmaznak és ezért optikailag aktív enantiomcrck, diasztereoizomerek vagy racemátok alakjában lehetnek jelen. Az (I) általános képletű vegyületekben R1 jelentése előnyösen hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, különösen hidrogénatom vagy metilcsoport. R2 előnyösen 3-4 szénatomos alkilcsoportot, különösen n-propil-, izobutil-, vagy szekunder butilcsoportot képvisel. R3 jelentése előnyösen izobutilcsoport és R4 előnyösen hidrogénatomot képvisel vagy R3 és R4 együtt (CHiX,- általános képletű csoportot képeznek, ahol n értéke 5-9 és R5 előnyösen hidrogénatomot képvisel, vagy R3 jelentése izobutU csoport, R4 jelentése metilcsoport és R5 jelentése karboxil- vagy 1-6 szénatomos alkoxi-karboml-csoport, különösen karboxil-, vagy metoxikaibonil-csoport Amennyiben X valamely ciklikus amidocsoportot képvisel, jelentése előnyösen az alábbi lehet valamely (b) általános képletű csoport, ahol P és Q együtt valamely -CH(R0-CH(R')-,-CH(R')-CH(R'>-CH(R'>-,-CÍR^ÍR1)- vagy -NH-CHíáltalános képletű csoportot képeznek, amely képletekben Rf jelentése hidrogénatom vagy 2-6 szénatomos alkil-, fenil-, benziloxi-formamido-, [(benziloxikarbonil)-2-pirrolidinil]-karboxamidovagy acetilamino-csoport vagy P és Q együtt benzol-, naftalin-, antracén-, tiofén- vagy piridin-rendszert képeznek, amely adott esetben jelenlevő helyettesítőként egy vagy több 1-4 szénatomos alkil- (beleértve 4,5-etilén), 1-4 szénatomos alkoxicsoportot, benziloxi-, nitro-, amino-, hidroxil-csoportot, halogénatomot vagy acetamidocsoportot hordozhat X ciklikus imidocsoport jelentésében a fentiektől eltérően előnyöset továbbá valamely (c) általános képletű csoportot képviselhet mely képletben A benzol maradéka és X jelentése -0-, -NH- vagy -NR* - ahol R* jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport A (b) általános képletben P és Q által képezett adott esetben helyettesített aromás rendszer monociklikus (például 1,2-fenilén- vagy tieniléncsoport) vagy policiklikus (például 1,2-naftilén-, 2,3-naftilén-, 1,8-naftilén-, 2,3-antriléncsoport stb.) lehet. A (c) általános képletben levő A szimbólum adott esetben helyettesített monociklikus aromás rendszer (például benzolgyűrű) vagy adott esetben helyettesített policiklikus gyűrűrendszer (például naftalin-, antracéngyűrű stb.) lehet. Eljárásunk különösen előnyös foganatosítási módja szerint olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben X jelentése (b) általános képletű csoport és P és Q együtt -CÍR^CÍR*)- általános képletű csoportot képeznek (ahol az egyik Rf szimbólum árucsoportot (különösen fenilcsoportot) és a másik hidrogénatomot vagy árucsoportot (különösen fenücsoportot) képvisel. Eljárásunk másik különösen előnyös foganatosítási módja szerint olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben X jelentése (b) általános képletű csoport és P és Q együtt 1,2-fenilén- vagy 2,3-naftiléncsoportot képeznek; utóbbi két aromás csoport adott esetben egy vagy több 1-6 szénatomos alkoxi-, halogén-, hidroxil-, amino- és/vagy 1-6 szénatomos alkanoU-amino-helyettesítőt hordozhat. Eljárásunk további különösen előnyös foganatosítási módja szerint olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben X jelentése valamely (b) általános képletű csoport és P és Q együtt adott esetben egy vagy több 1-6 szénatomos alkoxi-, halogén-, hidroxU-, amino- és/vagy 1-6 szénatomos alkanoil-amino-helyettesítőt hordozó 1,8-naftiléncsoportot képeznek. Eljárásunk további különösen előnyös foganatosítási módja szerint olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben az X ciklikus imidocsoport helyén valamely (c) általános képletű csoport szerepel, amelyben A jelentése benzolgyűrű maradéka és Y jelentése -NR*- képletű csoport Amennyiben X jelentése valamely (a) általános képletű csoport, R* előnyösen valamely természetes a-aminosav oldalláncát jelenti, amelyben a jelenlevő funkcionális csoportok) adott esetben védve vagy a jelenlevő aminocsoport(ok) adott esetben acüezve vagy szulfonálva vagy a jelenlevő karboxücsoport(ok) adott esetbe amidálva lehet(nek). R* jelentése különösen előnyösen izobutilcsoport és Rb jelentése előnyösen hidrogénatom; Rc és Rd együtt előnyösen trimetiléncsoportot képeznek és Re jelentése előnyösen védőcsoport, különösen benziloxikarbonilcsoport vagy acücsoport (különösen acetücsoport). Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok: [/3-amino-ftálimido/-metil]-[/RS/-4-metil-2-[[/S/-3- -metü-1 -/metU-karbamoil/-butil]-karbamoil]-pentU]-foszfinsav; [/RS/-4-metU-2-[[/S/-3-metíl-l-/metil-karbamoil/-butil]-karbamoil]-pentil]-/l,8-naftalindikarboximido-metil/-foszfinsav; [/R vagy S/-4-metil-2-[/R vagy S/-2-oxo-3-azaciklotridecil]-karbamoil]-pentil]-/l ,8-naftalindikarboximido-metU/-foszfmsav; N-[N-[/R vagy S/2-[[[[[N-/l-benzüoxi/-karbonil]-L-prolU]-L-leucil]-amino]-metil]-hidroxi-foszfinil]-metil]-4-metil-valeril]-L-leucil]-L-alaninés [/l,4-dihidro-2,4-dioxo-3/2H/-kinazolinil]-metil]-[(/R vagy S/-4-metil-2-[[/R vagy S/-2-oxo-3-azaciklotridecil]-karbamoU]-pentil]-foszfinsav. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
