203109. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfinsav-származékok valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
29 HU 203 109 B 30 mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A gumiszerű maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 98:2 arányú kloroform-metanol elegygyel eluáljuk. 0,95 g 2(RS)-[[(RS)-(etoxi)-(2-ftálimidoacetamido)-metil] -foszfinil] -4-metil-valeriánsav- -benzil-észtert kapunk. Rf = 0,59 [kloroform/metanol (9 :1)]. Analízis: C27H33N2O7P (528,55) képletre számított: C% = 61,36; H% = 6,29; N% = 5,30; talált: C% = 61,41; H% = 6,28; N% = 5,31. (üi) 0,95 g (1,8 millimól) 2(RS)-[[(RS)-(etoxi)-(2- -ftálimido-acetamido)-metil]-foszfinil]-metil]4-metil-valeriánsav-benzil-észtert 11 ml (3,6 millimól) 0,3 mólos etanolos hidrazin-hidrát-oldattal kezelünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, majd a jelen példa (i) bekezdésében leírt módon dolgozzuk fel. Szilikagélen végzett kromatografálás és 120 : 15 : 3 : 2 arányú kloroform-metanol-ecetsav-víz eleggyel történő eluálás után gumi alakjában 0,43 g benzil-2(RS)-[[[(RS)-(2-amino-acetamido)-metil]-(etoxi)-foszfinil] -metil]-4-metil-valerát-acetátot kapunk. Rt=0,41 [kloroform/metanol/ecetsav/víz (60: 18 : 2 : 3)]. (iv) 0,4 g (0,87 millimól) benzil-2(RS)-[[[(RS)-(2- -amino-acetamido)-metil]-(etoxi)-foszfinil]-metil]-4- -metil-valerát-acetátot 170 ml vízmentes toluolban oldunk és az oldatot 110 *C hőmérsékleten 0,125 g (1,24 millimól) trietil-amin és 4 ml (7,72 millimól) 1,93 mólos toluolos foszgén-oldat jelenlétében hevítjük. Az oldószert 15 perc múlva eltávolítjuk, a maradékot 10 ml vízmentes toluolban oldjuk és az oldatot bepároljuk. A maradékot 5 ml diklór-metánban oldjuk és az oldatot szobahőmérsékleten 0,25 g (1,24 millimól) trietil-amin jelenlétében 2 órán át keverjük. Ezután 25 ml diklór-metánt adunk hozzá, az oldatot vízzel és nátrium-kloríd-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A gumiszerű maradékot szilikagélen kromatografáljukés 19:1 arányú kloroform-metanol elegygyel eluáljuk. Gumi alakjában 0,3 g 2(RS)-[[(RS)-(etoxi)-[(2,5-dioxo-l-imidazolinil)-metil]-foszfinil]-metil]-4-metil-valeriánsav-benzil-észtert kapunk. R, = 0,35 [kloroform/metanol (9:1)]. Analízis: C^NAP (424,44) képletre számított: C% = 56,50; H% = 6,89; N% = 6,60; talált: C% = 56,77; H% = 6,95; N% = 6,55. (v) 0,27 g (0,64 millimól) 2(RS)-[[(RS)-(etoxi)-[(2,5- -dioxo-1 -imidazolinil)-metil]-foszfinil]-metil]4-metil-valeriánsav-benzil-észtert 10 ml etanolban oldunk és az oldatot 0/2 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort egy óra múlva kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Hab alakjában 0,22 g 2(RS)[[(RS)-(etoxi)-[(2,5-di oxo-1 -imidazolinil)-metil]-foszfinil]-metil]-4-metil-valeriánsavat kapunk. Rf = 0,63 [kloroform/metanol/ecetsav/víz (60:18:2: 3)]. (vi) 0,22 g (0,64 millimól) 2(RS)-[[<RS)-(etoxi)-[(2,5-dioxo-l-imidazolinil)-metil]-foszfinil]-metil]4- -metil-valeriánsavatésO.l 16 g (0,81 millimól) L-leucin-metil-amidot 5 ml diklór-metánban és 2,5 ml tetrahidrofuránban felveszünk. Az oldathoz -8 ‘C hőmérsékleten 0,13 g (1,2 millimól) N-etoxikarbonil-2-etoxi-l,2- -dihidroxi-kinolint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd 0 °C hőmérsékleten 48 órán át állni hagyjuk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot 50 ml kloroformban felvesszük és az oldatot egymás után 5%-os citromsav-oldattal, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A gumiszerű maradékot szilikagélen kromatografáljukés 19:1 arányú kloroform-metanol elegygyel eluáljuk. Gumi alakjában 0,08 g [(2,5-dioxo-l-imidazolinil)-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-kaibamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észtert kapunk. Rf = 0,29 [kloroform/metanol (9:1)]. Analízis: C^HjAOsP (460,52) képletre számított: C% = 52,16; H% = 8,10; N% = 12,17; talált: C% = 52,09; H% = 8,07; N% = 11,75. (B) Az eljárás 60 mg (0,13 millimól) [(2,5-dioxo-l-imidazolinil)-metil] -[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-1 -(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észtert 1 ml diklór-metánban oldunk és az oldatot szobahőmérsékleten 1 ml bróm-trimetil-szilán és 0,1 ml trifluor-ecetsav jelenlétében 3 órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot 9:1 arányú aceton-víz elegygyel háromszor kezeljük. Az oldószert minden alkalommal eltávolítjuk. A terméket végül dietil-éterrel eldörzsöljük. Hab alakjában 55 mg [(2,5-dioxo-l-imidazolinil)-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil] -pentil] -karbamoil] -foszfmsavat kapunk. Rf=0,31 [kloroform/metanol/ecetsav/víz (60: 18 : 2: 3)]. NMR: 8 (d* DMSO, 300 MHz): 8,4 (0,5H, m, NH), 8,3 (0,5H, d, NH), 8,2 (1H, m, NH), 8,15 (0,5H, m, NH), 7,95 (0,5H, d, NH), 4,2-3,5 (5H, m), 2,9-I, 85 (6H, m), 1,8-1,3 (6H, m), 0,95-0,7 (12H, m). MS: m/e 433 (M+H)+. 29. példa A 4(B) példában ismertetett eljárással analóg módon 21 mg [[l,4-dihidro-2,4-dioxo-3(2H)-kinazolinil]-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észterből halványsárga hab alakjában 18mg [[l,4-dihidro-2,4-dioxo-3(2H)-kinazolinil]-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3- -metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsavat. NMR: 8 (d* DMSO, 300 MHz): 11,60 (0,5H, s, NH), II, 58 (0,5H, s, NH), 8,42 (0,5H, m, NH), 8,35 (0,5H, d, NH), 8,08 (0,5H, m, NH), 7,96 (1H, d), 7,88 (0,5H, d, NH), 7,68 (1H, t), 7,26-7,18 (2H, m), 4,45-4,13 (2H, m), 4,05 (1H, m), 2,92-2,68 (1H, m), 2,47 (3H, m), 2,26-1,98 (1H, m), 1,85-1,08 (7H, m), 0,96-0,70 (12H, m). MS: m/e 495 (M+H)+; 112 mg [[l,4-dihidro-2,4-dioxo-3(2H)-kinazolinil]-metil]-[(R vagy S)4-metil-2-[R vagy S)-2-oxo-3-azaciklotridecil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észterből csaknem fehér hab alakjában 95 mg [[1,4-dihidro-2,4-dioxo-3(2H)-kinazolinil]-metil]-[R vagy S)4-metil-2-[R vagy S)-2-oxo-3-azaciklotridecil]-karbamoil]-pentilj-foszfinsavat; Analízis: Cts^N^^ 0,3 mól H20 (568,03) képletre számított: C% = 59/20; H% = 7,74; N% = 9,86; talált: C% = 59,23; H% = 7,56; N% = 9,82, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
