203109. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfinsav-származékok valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

31

HU 203 109 B

32

NMR: 8 (d* DMSO, 300 MHz): 11,56 (1H, s), 8,08 (1H, széles t), 7,96 (1H, d), 7,75 (1H, széles s),

7.67 (1H, t), 7,25-7,18 (2H, m), 4,28-4,15 (3H, m), 3,44-3,18 (1H, s), 2,84-2,7 (2H, m), 2,06-1,9 (1H, m), 1,82-1,66 (1H, m), 1,64-1,12 (22H, m), 0,87 (3H, d), 0,82 (3H, d);

MS: m/e 563 (M+H)+.

50mg[(2,4-dioxo-2H-l,3-benzoxazin-3(4H)-il]-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-1 -(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észteiből csaknem fehér hab alakjában 46 mg [(2,4-dioxo-2H-l ,3- -benzoxazin-3(4H)-il]-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S>3- -metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsavat;

NMR: 8 (de DMSO, 300 MHz): 8,38 (0.5H, m, NH), 8^2 (0,5H, d, NH), 8,00 (1H, d), 7,94 (0,5H, d, NH), 7,86 (1H, t), 7,70 (03H, m, NH), 733-7,40 (2H, m), 4,46-4,18 (2H, m), 4,10 (1H, m), 2,92-2.68 (1H, m), 2,49 (3H, m), 2,30-1,97 (1H, m), 1,86-1,05 (7H, m), 0,97-0,68 (12H, m).

MS: m/e 496 (M+H)\

40 mg [(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil] -pentil] - [(4,6-dioxo-4H-tieno[3,4-c]pirrol-5(6H)-il]-metil]-foszfinsav-etil-észterből krémszínű hab alakjában 32 mg [(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-kaúrbamoil]-pentil]-[(4,6-dioxo4H-tieno[3,4-c]pirrol-5(6H)-il]-metil]-foszfinsavat;

NMR: 8 (de DMSO, 300 MHz): 8,44-8,28 (3H, m),

8,08 (03H, m, NH), 7,93 (03H, m, NH), 4,15-3,74 (3H, m), 2,91-2,66 (1H, m), 2,50 (3H, m), 2,22-1,88 (1H, m), 1,78-1,05 (7H, m), 0,97-0,72 (12H,

m);

MS: m/e 486 (M+H)+;

22 mg [(l,4-dihidro-l-metil-2,4-dioxo-3(2H)-kinazolinil]-metü]-[(RS)4-metil-2-([(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észtérből fehér hab alakjában 19 mg [(1,4-dihidro-l-metil-2,4-dioxo-3(2H)-kinazolinil]-metil]-[(RS)-4- -metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfmsavat;

NMR: 8 (át DMSO, 300 MHz): 8,41 (0,5H, m, NH), 8,25 (0,5H, m, NH), 8,09 (1,5H, m), 7,90 (0,5H, d, NH), 7,85 (1H, t), 7,50 (1H, d), 7,35 (1H, t), 4,50- 438 (2H, m), 4,08 (1H, m), 3,56 (3H, s, NMe), 2,90-2,69 (1H, m), 2,48 (3H, m), 2,25-1,97 (1H, m), 1,85-1,07 (7H, m), 0,96-0,72 (12H, m);

MS: m/e 509 (M+H)+;

0,1 g [(4-amino-l,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)^3-metil-l-(metil-karbamoil)-bu -til]-karbamoil]-pentil]-foszfmsav-metil-észterből narancsszínű hab alakjában 75 mg [(4-amino-1,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfin -savat;

Analízis: CnHjjNAP (544,589) képletre számított: C% = 59,55; H% = 6,87; N% = 10,29; talált: C% = 5833; H% = 6,85; N% = 9,81;

H20% = 2,3;

vízmentes: C% = 59,60; H% = 6,85; N% = 10,03; 0,1 g [(4-amino-3-bróm-l,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észterből sárga hab alakjában 95 mg [(4-amino-3-bróm-l,8- -naftalindikarboximido)-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsavat;

Analízis: C27H36BrN406P (623,485) képletre számított: C% = 52,01; H%=5,82; N% = 8,99;

talált: C% = 51,76; H% = 5,73; N% = 9,12;

0,1 g [(4-amino-3-klór-l,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoiI)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észterből sárga por alakjában 95 mg [(4-amino-3-klór-1,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3- -metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfínsavat;

NMR: 8 (de DMSO, 300 MHz): 8,82 (1H, m), 8,57 (1H, s), 8,48 (1H, m), 8,40 (0,5H, m, NHCH3), 833 (0,5H, d, NHCH), 8,07 (0,5H, m, NHCH3), 7,88 (0,5H, d, NHCH) 7,69 (1H, m), 7,41 (2H, széles s), 4,57-4,03 (3H, m), 2,95-2,67 (1H, m), 2,51-2,49 (3H, m), 238-1,07 (8H, m), 0,98-0,72 (12H, m); MS: m/e 579 (M+H)+;

0,1 g [(4-amino-3-jód-l,8-naftalindikaiboximido)-metil]-[(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észterből narancssárga por alakjában 95 mg [(4-amino-3-jód-l,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(RS)-4-metil-2- -[[(S)-3-metil-1 -(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil] -foszfinsavat;

NMR: 8 (de DMSO, 300 MHz): 8,82 (1H, m), 8,49 (1H, m), 8,40 (03H, m, NHCH3), 835 (UH, m, ArH és NHCH), 8,07 (03H, m, NHCH3), 738 (03H, d, NHCH), 732-7,23 (1H, m), 7,14 (2H, széles s), 4,58-4,03 (3H, m), 2,96-2,67 (1H, m), 2,51-239 (3H, m), 230-1,08 (8H, m), 1,00-0,73 (12H, m);

0,17 g [(3-amino-l,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butü]-karbamoil]-pentil[-foszfinsav-etil-észterből narancsszínű hab alakjában,16 g [(3-amino-1,8-naftalin-dikarboximido)-metil]-[(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfin- savat; NMR: 8 (de DMSO, 300 MHz): 8,44 (0,5H, m, NHCH3), 8,30 (0,5H, d, NHCH), 8,17-8,05 (2,5H, ArH és NHCH3), 8,03 (1H, m), 7,92 (0,5H, NHCH), 7,71-7,62 (1H, m), 7,36 (1H, m), 635 (2H, széles s), 4,60-4,02 (3H, m), 2,96-2,69 (1H, m), 2,50-2,40 (3H, m), 238-1,08 (8H, m), 0,99- 0,73 (12H, m);

MS: m/e 545 (M+H)+;

0,54 g [(RS)4-metil-2-[[(R vagy S)-2-oxo-3-azaciklotridecil]-karbamoil]-pentil]-[(l,8-naftalindikarboximido)-metil]-foszfinsav-etil-észterből fehér por alakjában 0,5 g [(RS)4-metil-2-[[(R vagy S)-2-oxo-3-azaciklotridecil]-karbamoil]-pentil]-[(l,8-naftalin-dikarboximido)-metil]-foszfinsavat;

Analízis: CjjH^NjOeP (597,693) képletre számított: C% = 64,31; H% = 7,42; N% = 7,03; talált: C% = 63,81; H% = 7,39; N% = 7,02;

H20% = 0,8;

vízmentes: C% = 64,31; H% = 7,35; N% = 7,07. 0,1 g [(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-[(l,3,6,7-tetrahidro-1,3-dioxo-2H-indeno[6,7,1 -def]izokinolin-2-il] -metil]-foszfinsav-etil-észterből halványkrém színű hab alakjában 0,96 g [(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil]-butil] -karbamoil]-pentil]-[( 1,3,6,7-tetrahidro-l,3-dioxo-2H-indeno[6,7,l-def]izokinolin-2-il]-metil] -foszfinsavat;

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

17