203109. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfinsav-származékok valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 109 B 2 naftalindikarbonsavból, antracéndikarbonsavból, piridin-dikaibonsavból vagy tioféndikarbonsavból leszármaztatható, adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkil- (beleértve a 4,5-etilén-csoportot), 1-4 szénatomos alkoxi-, benziloxi-, nitro-, 5 amino-, hidroxil-, halogén- és/vagy acetamido-helyettesítőt hordozó ciklikus imidocsoport vagy valamely (a) általános képletű csoport, ahol R* jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy ftalimidil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport; 10 Rb jelentése hidrogénatom; Rc jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy ftalimidil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport; Rd jelentése hidrogénatom; vagy Rc és Rd együtt trimetiléncsoportot képeznek; Re jelentése acetil-, benzoil-, karbobenziloxi-, trifluor-acetil-, metilszulfonil-, 1-4 szénatomos alkilcsóport vagy hidrogénatom; vagy valamely (c) általános képletű csoport, ahol A jelentése benzolmaradék és Y jelentése -0-, -NH- vagy -NR*-, ahol Rg 1-6 szénatomos alkilcsoportot képvisel. Az (I) általános képletű vegyületek a kollagénáz-enzimet gátolják és a gyógyászatban degeneratív ízületi betegségek (például reumatoid arthritis és osteoarthritis) kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók. Találmányunk új foszfinsav-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű foszfinsav-származékok (mely képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; R2 jelentése 2-5 szénatomos alkilcsoport; R3 jelentése 2-6 szénatomos alkil- vagy glicil-amido-(2-6 szénatomos alkil)-csoport; R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; vagy R3 és R4 együtt -(CH^- általános képletű csoportot képeznek, ahol n értéke 7-11; Rs jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy (1-6 szénatomos alkil)-amino-karbonil-csoport és R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; X jelentése 8-karboxi-naftalin-ecetsavból, karboxi-fenil-ecetsavból vagy N-karboxi-glicinből, valamely helyettesítetlen 4-7 szénatomos alkándikarbonsavból vagy egy vagy több 2-6 szénatomos alkil-, fenil-, benziloxiformamido-, [(benziloxi-karbonil)-2-pinolidinil]-karboxamido- és/vagy acetil-amino-csoporttal helyettesített 4-7 szénatomos alkándikarbonsavból vagy helyettesítetlen ftálsavból, naftalindikarbonsavból, antracéndikarbonsavból, piridin-dikaibonsavból vagy tioféndikarbonsavból leszármaztatható, adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkil- (beleértve a 4,5-etilén-csoportot), 1-4 szénatomos alkoxi-, benziloxi-, nitro-, amino-, hidroxil-, halogén- és/vagy acetamido-helyettesítőt hordozó ciklikus imidocsoport vagy valamely (a) általános képletű csoport, ahol R* jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy ftalimidil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport; Rb jelentése hidrogénatom; Rc jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy ftalimidil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport; Rd jelentése hidrogénatom; vagy Rc és Rd együtt trimetiléncsoportot képeznek; R® jelentése acetil-, benzoil-, karbobenziloxi-, trifluor-acetil-, metilszulfonil-, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom; vagy valamely (c) általános képletű csoport, ahol A jelentése benzolmaradék és Y jelentése -0-, -NH- vagy -NR*-, ahol R* 1-6 szénatomos alkilcsoportot képvisel) és gyógyászatiig alkalmas sóik előállítására. A technika állását a 156 322, 152 255, 209 848 és 210 545 sz. európai közrebocsájtott szabadalmi bejelentések képezik. A fenti publikációkban ismertetett vegyületek azonban kémiai szerkezetükben és hatásukban (nem kollagenáz-inhibitorok) egyaránt különböznek a találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületektől. A fent említett európai közrebocsájtott szabadalmi bejelentésekben leüt módszerek is eltérnek a találmányunk szerinti eljárástól. A leírásban használt „1-6 szénatomos alkilcsoport” kifejezésen - önmagában vagy kombinációkban - egyenes- vagy elágazóláncú 1-6 szénatomos alkilcsoportok értendők (például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szekunder butil-, n-pentil-, n-hexilcsoport stb.) A „2-5 szénatomos alkilcsoport” kifejezés egyenes- vagy elágazóláncú 2-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat jelöl. Az „1-6 szénatomos alkilcsoport” kifejezés - önmagában vagy kombinációkban - 1-6 szénatomos alkil- vagy pl. 1-6 szénatomos alkoxicsoportokra vonatkozik (például metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi-, tercier butoxicsoport stb.). Az „acilcsoport” kifejezésen alifás karbonsavakból (például ecetsavból, propionsavból, vajsavból stb.), aromás karbonsavakból (például benzoesavból vagy egy vagy több 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, karboxil-, halogén-, trifluor-metil-helyettesítőt stb. hordozó benzoesavból), vagy aralifás karbonsavakból [például aril-(l—6 szénatomos alkán)-karbonsavakból, mint például fenil-ecetsavból stb.] leszármaztatható arilcsoportok értendők. Az „arilcsoport” kifejezés - önmagában vagy kombinációkban - adott esetben egy vagy több 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, halogén-, trifluor-metil-helyettesítőt stb. hordozó fenilcsoportot jelöl. A „halogénatom” kifejezés a fluor-, klór-, bróm- és jódatomot öleli fel. Az R3 csoportban jelenlevő aminocsoport például tercier butoxikaibonil-, benziloxikarbonil-, formil-, tritil-, trifluor-acetil-, 2-(bifenilil)-izopropoxi-karbonilvagy izobomiloxikarbonil-csoporttal vagy ftálimidocsoporttal vagy más hasonló csoporttal védhető meg. A karboxilcsoport például könnyen lehasítható észter (például metil-, etil-, tercier butil-, benzilészter vagy más hasonló észter) formájában védhető meg. Az (a) általános képletű vegyületben Re helyén lévő 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
