203108. lajstromszámú szabadalom • Eljárás levamisol előállítására
3 HU 203 108 B 4 az eljárás gazdaságossága szempontjából (amire a találmány szerinti eljárás előnyeinél még visszatérünk) fontos szerepük van. Ezen műveletek elvégzése természetesen nem kötelező. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy (a) az (I) képletű racém N-(2-hidroxi-etil)-N-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-amint vizes alkoholban, 0,1-1, előnyösen 0,4-0,6 mólekvivalens sósav jelenlétében, 0,1- 1, előnyösen 0,4-0,6, még előnyösebben 0,48-0,52 mólekvivalens (VI) képletű dibenzoil-d-boikősavval rezol válj uk, majd a kapott enantiomerek közül a balra foigató enantiomert (vagyis a (-)-(I) képletű vegyületet) oldószerben tionil-kloriddal reagál tatjuk, az így kapott (+MIR képletű (+)-N-(2-klór-etil)-N-(2-klór-2-fenil-etil)-amint részleges hidrolízissel és tiokarbamiddal végzett gyűrűzárással (+)-(III) képletű (+>3-(2- -hidroxi-2-fenil-edl)-2-imino-tiazolidinné alakítjuk, amelyet ezután oldószerben tionil-kloriddal reagáltatunk, majd a kapott (—>-(TV) képletű (-)-3-(2-klór-2-fenil-etil)-2-imino-tiazolidint oldószerben vizes bázissal reagáltatjuk, [és (i) a jobbra forgató (+)-(I) képletű enantiomert oldószerben tionil-kloriddal reagáltatjuk, az így kapott (-)(II) képletű (-)-N-(2-klór-etil)-N-(2-klór-2-fenil-etil)- amint hidrolízissel és tiokarbamidos gyűrűzárással (-)(ül) képletű (-)-3-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-2-imino-tiazolidinné alakítjuk, majd ez utóbbi vegyületet tömény kénsavval kezeljük,] vagy (b) a (II) képletű racém vegyületet víz és egy vízzel nem elegyedő oldószer keverékében 0,1-1, előnyösen 0,4-0,6 még előnyösebben 0,48-0,52 mólekvivalens dibenzoil-d-borkősawal rezolváljuk, majd a kapott enantiomerek közül a (+)-(II) képletű (+)-N-(2-klór-etil)-N-(2-klór-2-fenil-etil)-amint részleges hidrolízissel és tiokarbamiddal végzett gyűrűzárással (+)-(III) képletű (+)-3-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-2-imino-tiazoli<Únné alakítjuk, amelyet ezután oldószerben tionil-kloriddal reagáltatunk, majd a kapott (-MIV) képletű (->3-(2-klór-2-fenil-etil)-2-imino-tiazolidint oldószerben vizes bázissal reagáltatjuk, és [(ii) a (-)-ap képletű (-)-N-(2-klór-etil)-N-(2-klór-2- -fenil-etil)-amint hidrolízissel és tiokarbamidos gyűrűzárással (—)-(IE0 képletű (-)-3-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-2-imino-tiazolidinné alakítjuk, majd ez utóbbi vegyületet tömény kénsavval kezeljük,] vagy (c) a (ül) képletű racém vegyületet alkoholos oldatban 0,5-15, előnyösen 0,9-1,1 mólekvivalens dibenzoil-d-borkősavval rezolváljuk, majd a kapott enantiomerek közül a (+)-(ÜI) képletű (+)-3-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-2- -imino-tiazolidint oldószerben tionil-kloriddal reagáltatjuk, majd a kapott (-)-(IV) képletű (-)-3-(2-klór-2-fenil-etil)-2-imino-tiazolidint oldószerben vizes bázissal reagáltatjuk, [és (iii) a (-)-(III) képletű (-)-3-(2-hidroxi-2-fenil-etil)- 2-imino-tiazolidint tömény kénsavval kezeljük], A találmány értelmében célszerűen úgy járunk el, hogy a (±)-(I)-et körülbelül 7-szeres térfogatú, 50%-os vizes etilalkoholban 0,48-0,52 mólekvivalens (VI) képletű dibenzoil-d-borkősawal rezolváljuk 0,4-0,6 mólekvivalens sósav jelenlétében. így a (+>(I) vegyületnek a (VI) képletű rezolváló ágenssel képezett sója [(+)-(!)(VI)] kristályosodik ki, amelyet elkülönítünk. [Elkülönítés után a (+MD enantiomert lúggal szabadítjuk fel és kloroformmal extraháljuk. A (+)-(!) enantiomer a (±)(V) intermedierje.] A só anyalúgjából bepárlás után a maradékot lúggal bontjuk és kloroformos extrakcióval a (-)-(I) enantiomert nyerjük, amely a (-)-(V) intermedierje. A (±)-(II) hidrokloridját körülbelül 6-szoros térfogatú vízb«i 50 ’C-on oldjuk, és közeh'tőleg 0,5 mólekvivalens dibenzoil-d-borkősav körülbelül 5-szörös térfogatú kloroformmal készített oldatát adjuk hozzá. A kétfázisú oldószerből a (+)-(II)-(VI) só válik ki, melyből a (+)-(ü) enantiomert az előzőek szerint szabadítjuk fel. A (+)-(ü) enantiomer a (-)-(V) intermedierje. A (+)-(ü) enantiomert előállíthatjuk úgy is, hogy a (-)-(I) enantiomert diklór-etánban oldjuk és dimetil-formamid jelenlétében tionil-kloriddal klórozzuk, majd a kivált (+)-(II) enantiomer hidrokloridját szűrjük. [A (+)-(II)-(VI) só anyalúgjából a vizes részt elválasztjuk és bepároljuk. A maradék a (-)-(II) sósav sója, amely a (+)-(V) intermedierje. A (—)-(II) enantiomert előállíthatjuk a (+)-(I) enantiomer klórozásával is a fent leírtakkal analóg módon.] A (±)-(III) körülbelül 5-szörös térfogatú metilalkohollal készített oldatát 0,5-1,5, előnyösen 0,9-1,1 mólekvivalens (VI) képletű reagens körülbelül 2,5-szeres térfogatú metilalkohollal készített oldatával reagáltatjuk. Kristályosán válik ki a (+)-(ÜI)-(yi) só. A sóból a (+)-(ÜI) enantiomert, amely a (-)-(V) intermedierje, víz és diklór-etán, valamint sósav hozzáadása után az elválasztott vizes fázis lúgosításával és a kivált bázis szűrésével nyerjük. A (+)-(III) enantiomer előállításánál eljárhatunk úgy is, hogy a (+)-(II) enantiomer hidrogén-kloridját vízben nátrium-hidroxiddal részlegesen hidrolizáljuk, majd a pH 2,5-3-ra állítása után a reakcióelegyet tiokarbamiddal 4 órát forraljuk. Ezután a pH-t 1-re állítjuk (ugyancsak sósavval), további 4 órát forraljuk, majd a víz egy részének lehajlása után állni hagyjuk; eközben kiválik a (+)-(ÜI) enantiomer sósavas sója. . [A rezolválás során kapott (+)-(ÜI)-(VI) só anyalúgját bepároljuk, a maradékhoz vizet és ammónium-hidroxidot adunk. Ekkor kiválik a (-)-(III) bázis, amely a (+)(V) intermedierje. A (-)-(ÜI) enantiomer sósavas sóját előállíthatjuk a (—)-(II) enantiomer sósavas sójából kiindulva is az előbbiekben leírt módon.] A (+)-(III) enantiomer sósavas sóját kloroformban, dimetil-formamid jelenlétében tionil-kloriddal klórozzuk, majd a reakcióelegyet részlegesen bepároljuk. Ekkor kiválik a (—)-(IV) sósavas sója, amely a (-)-(V) intermedierje. A (-)-(IV)-hidrogén-kloridot kloroformban szuszpendáljuk, vizes kálium-karbonátot adunk hozzá, és egy órán át forraljuk. Ezután a kloroformos részt elválasztjuk, sósavas alkoholt adunk hozzá, és bepároljuk. A maradékot 12,5%-os vizes nátrium-klorid-oldatban forrón oldjuk, csontszénen derítjük és kristályosítjuk. A kivált anyag közeh'tőleg a racém összetételű (V) vegyület hidrogén-kloridja. Hozam: 14,3%. Az anyag szűrése után az anyalúgot körülbelül 10-es pH-ig lúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk, sósavas etilalkoholt adunk hozzá és bepároljuk. A maradék a (-)-(IV)-hidrokloridra számítva 64,7%-os termeléssel a (-)-(V)-hidrokloridja (Levamisol). [A (-)(III) enantiomer hidrogén-kloridját hűtés alatt tömény kénsavba adagoljuk, egy órán át 15 *C-on keverjük, majd jeget, diklór-etánt és lúgot adunk hozzá, miközben a pH értékét 9-en tartjuk. A két fázist elválasztjuk, a vizes részt diklór-etánnal extraháljuk, a szerves fáziso5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
