203108. lajstromszámú szabadalom • Eljárás levamisol előállítására
5 HU 203 108 B 6 kai egyesítjük és szárítjuk, majd sósavas alkoholt adunk hozzá, és az elegyet bepároljuk; a maradék (±)-(V) (Tetramisol)]. A találmány szerinti eljárás előnyei közül a következőket emeljük ki: (1) Az ismert eljárásokhoz képest (amelyekben a Tetramisolt, vagyis a (±)-(V) képletű vegyületet rezolválják) lényegesen kisebb az anyagveszteség; mert közismert, hogy a szintézis minél korábbi szakaszában végezzük a rezolválást, annál kisebb a veszteség; (2) A rezolválási lépésnek a szintézis korai szakaszában való elvégzése nemcsak a veszteséget csökkenti, hanem egyben olcsóbb kiindulási anyagok felhasználását teszi lehetővé, vagyis iparilag gazdaságosabbá teszi az eljárást. (3) A találmány szerinti eljárás előnyei közé tartozik még az ismert eljárásokénál lényegesen jobb levamizolhozama, és emellett tetramizol nyerése vagy kevéssel jobb levamizol-hozam mellett - az előbbi előnyök fennállásán túl - a levamizolon kívül további hasznos anyag, a tetramizol nyerése. A találmány szerinti eljárás gazdaságosságát az alábbiakban összehasonlító értékekkel mutatjuk be azon lépéssorok esetén, amelyeknél az anterioritásra vonatkozó hozamadat fellelhető volt: a) a találmány szerinti hozamok: (oltalmi körön 29,6% kívüli eljárás) '----------------------------^ 43,2% 68,5% ,(-)-(IH)--------------► (±HV) (±)-(III) ^ ^ (+)-(m)-----► (-)-(IV)-----► (-)-(V) 73,2% 84,8% 97,2% v-----------------------------------------------------------7 59,6% b) a 3 679 969 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom szerinti eljárás és a kapott racém tennék 2 027 030 számú NSZK szabadalmi eljárás szerinti rezolválásának kombinálása: 59,0% 94,0% 69,0% (±)-(HI)-----► (±)-aV)-----► (±)-(V)-----► (-)-(V) 38,3% k -------------------------y------------------------J 38,3% c) a 3 325 356 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom szerinti eljárás és a kapott racém termék 2 027 030 számú NSZK szabadalmi eljárás szerinti rezolválásának kombinálása 81,9% 69,0% (±-(III) ----------* (±HV) ----------- (-)-(V) v--------—------------v----------------------------J 56,5% Látható, hogy a fenti b) műveletsor össz-hozamát a találmány szerinti eljárás összehasonlítási alapul szolgáló műveletsorának hozama több mint 50%-kal meghaladja, ezenkívül termelődik még a tetramisol; A c) eljárás összehasonlításánál ilyen nagy többlet nem jelentkezik, de azt állíthatjuk, hogy a találmány szerinti eljárás hozama legalább azonos az ismert eljáráséval, és ezenkívül többlet-gazdaságosságot biztosít a melléktermékként kinyerhető tetramisol előállítása. Az eljárás első lépéseit, azaz a (-)-(I)—►(+HH) ->(+)-(III) lépéseket nem tudjuk az összehasonlításba bevonni, mivel a (±)-(I) -> (±)-(II) -> (±)-(in) lépéseket leíró 2 233 481 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi iratban nem közölnek hozamadatot. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal mutatjuk be. 1. példa 18.0 g (0,1 mól) (±)-(I)-et 130 ml 50%-os vizes etanolban oldunk 4,3 ml (0,05 mól) tömény HC1 hozzáadásával, majd 19,0 g (0,05 mól) dibenzoil-d-borkősavat adunk hozzá. Oldat keletkezik, amelyből kapargatásra megindul a kristályosodás. Az elegyet 2 óra állás után lenuccsoljuk, a kapott diasztereomer sőt 2 x 5 ml 50%os vizes etanollal mossuk. A tennék tömege: 23,3 g (83%). [A 23,3 g diasztereomer sóhoz 50 ml 10 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és a keletkezett oldatot 3 x 30 ml kloroformmal extraháljuk, majd az egyesített extraktumokat szárítás után bepároljuk. A maradék (+)-(I) enantiomer tömege: 3,0 g (33,3%). [a] ^ = +50’ (c = 1, CHCL).] A diasztereomer só anyalúgját 20 ml 10 tömeg%-os nátrium-hidroxiddal lúgosítjuk, 3 x 30 ml kloroformmal extraháljuk, majd szárítás után bepároljuk. A maradék (-)-(I) enantiomer tömege: 8,2 g (91,0%). [a] □ = -40’ (c = 1, CHCL). 2. példa 5.0 g (0,0196 mól) (±)-(II)hidrogén-kloridot 30 ml 50 *C-os vízben feloldunk, és 4,3 g (0,0115 mól) dibenzoil-d-borkősav 20 ml kloroformmal készített 40 ‘C-os oldatát adjuk hozzá. A kapott elegyből kristályosodás indul meg, ami szobahőmérsékleten 2 órai állás után befejeződik. A (+)-(II) enantiomer savanyú dibenzoil-d-tartarátja válik ki, melyet leszűrünk, és 2 X 3 ml kloroformmal mosunk. A termék tömege: 5,8 g (90%); op.: 124-126’C; [a] Ír« = -94 ’ (c = 1, metanol). Az 5,8 g sót 30 ml vízben szuszpendáljuk és 20 ml 5 s%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, majd 3 x 20 ml diklór-etánnal extraháljuk. Az egyesített oldatokat nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradék (+)-(II) enantiomer tömege: 1,84 g (86%). [a] $g = +40* (c = 1, diklóretán). [A diasztereomer só anyalúgjának vizes fázisát elválasztjuk és bepároljuk. A maradék a (-)-(II) enantiomer sósavas sója. Tömege: 1,6 g (64,0%); op.: 149-151 *C. [a] ITM= +42’ (c = 1, metanol).] 3. példa 33,5 g (0,15 mól) (±)-(III) bázist feloldunk 250 ml metilalkoholban, és két részletben hozzáadunk 56,6 g (0,15 mól) dibenzoil-d-borkősavat 180 ml metilalkoholban oldva. A kristályosodást beoltással segítjük elő, majd az elegyet 2 órán át állni hagyjuk. A kivált diasztereomer sót lenuccsoljuk, 3 x 10 ml metilalkohollal mos5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
