203108. lajstromszámú szabadalom • Eljárás levamisol előállítására
1 HU 203 108 B 2 A találmány tárgya eljárás az ismert balraforgató 6-fenil-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo[2,l-b]tiazol enantiomer (Levamisol) előállítására optikailag aktív intermedierekből. A találmány szerinti eljárással előállított vegyület féregűzőszereként használható fel. A humán gyógyászatban féregűzőként felhasználásra kerülő Levamisol előállításánál általános módszer, hogy a végterméket az állatgyógyászatban használatos Tetramisol rezolválásával állítják elő. A Tetramisolt és a Levamisolt az (V) képlet ábrázolja, amelyben a csillag a 6-os helyzetű aszimmetrikus szénatomot jelöli. Ismeretes, hogy optikailag aktív végtermékek előállítása során elvileg az első racém fázistermék rezolválása vezethet a leggazdaságosabb technológia kialakításához. Ezen elv alkalmazásának azonban határt szab a racém intermedierek rezolválásának lehetősége. Ezért a gyakorlatban célszerű az adott technológiát a szintézis folyamán az első gazdaságosan rezolválható racém intermedierből kiindulva kidolgozni. Miután azonban az optikailag aktív végtermék antipódja önmagában rendszerint nem használható fel, ha lehetséges, a rezolválható intermedier kedvezőtlen hatású antipódját racemizáció után ismételten rezolválják. A találmány szerinti eljárásban felhasznált racém intermedierek előállításával kapcsolatban utalunk az alábbi szabadalmi leírásokra (a szabadalmi leírások száma után zárójelben feltüntetett római számok az 1. reakcióvázlatra való hivatkozással jelzik, hogy az illető leírásban mely reakciólépésckct ismertetik): 2 233 481 sz. NSZK közrebocsátási irat [(!)—KII)—Kin); (D-KII); dD-Kni)]; 3 679 696 sz. USA-beli szabadalmi leírás [(III)—KIV)—>(V)]; 3 325 356 sz. USA-beli szabadalmi leírás (III)-*V); és 2 027 030 sz. NSZK közrebocsátási irat [(V) rezolválása]. A racém bázisok rezolválását a gyakorlatban túlnyomórészt optikailag aktív savakkal, ún. rezolváló ágensekkel végzik. Az eljárás során a racém bázis enantiomeijeivel a rezolváló ágens egymástól eltérő tulajdonságú diasztereomereket képez. Az elválasztás következő lépése a diasztereomerek frakcionált kristályosítása. Ennek során az egyik enantiomer az oldószerből kiválik, míg a másik enantiomer oldatban marad, így ezek szűréssel elkülöníthetők. A kristályos sóból az egyik, míg az anyalúgból a másik enantiomert szabadítják fel és nyerik ki. A rezolválás törvényszerűségei nem ismertek. Nem lehet előre megmondani, hogy egy adott racém bázist milyen rezolváló ágensekkel, milyen oldószer(ek)ben és koncentrációban lehet enantiomerjeire szétválasztani. A használatos rezolváló ágensek (például borkősav, borkősav-származékok, kámforszulfonsavak, N-acil-aminosavak stb.) és az oldószerek szisztematikus kipróbálása szinte beláthatatlan kísérleti munkát igényelne. Adott esetben ismeretes, hogy a racém 6-fenil- 2,3,5,6-tetrahidro-imidazo[2,3-b]tiazol - vagyis a Tetramisol - dibcnzoil-d-borkősavval (továbbá kámfor-10- -szulfonsavval és N-acil-glutaminsavakkal) alkoholban, vízben és víz/diklóretán-elcgyben (továbbá kámforszulfon savval kloroformban, az N-acil-aminosavakkal pedig vízben) rezolválható. Még az sem törvényszerű, hogy ha a fenilcsoporttal helyettesített imidazo-tiazolvegyület lehetséges származékait előállítjuk, azok mindegyike rezolválható dibenzoil-d-borkősavval, mert esetleg nem tudunk olyan oldószert és körülményeket biztosítani, hogy a keletkező diasztereomerek kristályosítással elválaszthatók legyenek. A fentiek ismeretében vizsgáltuk a Lévám isol-szintézis folyamán az egyes racém intermedierek rezolválási lehetőségeit, miután nem voltak ismeretesek az optikailag aktív enantiomerek; továbbá vizsgáltuk a kapott megfelelő enantiomerekből kiinduló, az optikai aktivitás megtartásával járó Levamisol-szintézisek lehetőségeit, illetve ugyancsak a szintézisút követésével a Levamisollá nem alakítható enantiomerekből racemizációval járó és az ugyancsak értékes Tctramisolhoz vezető eljárás lehetőségeit. Munkánk során meglepő módon azt találtuk, hogy az N-(2-hidroxi-ctil)-N-(2-hidroxi-2-fenil-ctil)-amin [(I) képletű vegyület], az N-(2-klór-etil)-N-(2-klór-2-fenil-etil)-amin [(H) képletű vegyüld] és a 3-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-2-imino-tiazolidin [(III) képletű vegyület] racém intermedierek dibenzoil-d-borkősavval egyaránt enantiomerjeikre választhatók szét Az (I), (II) és (III) képletű vegyületek kémiailag egymástól nagymértékben eltérő tulajdonságú bázisok - az (I) képletű vegyület egy amino-alkohol, a (II) képletű vegyület egy helyettesített amin, míg a (ül) képletű vegyület egy helyettesített tiazol-származék -, így meglepő maga a rezolváló ágens, illetve az egyazon rezolváló ágenssel való szétválasztás lehetőségének felismerése. A (II) és (III) képletű vegyületek rezolválásával kapott enantiomerek újak, a szakirodalomban mind ez ideig nem tettek említést róluk, az (I) képletű vegyület enantiomerjeit sem állították elő ez idáig rezolválás útján. Azaz a találmány szerinti eljárásban részt vevő (+)-(II), (+)-(III) jelű és (-)-(IV) képletű vegyületek újak. A leírás további részében a racém vegyületekre csak a megfelelő római számmal, illetve azok enantiomerjeire a római szám elé tett, forgatóképességet jelölő (+) vagy (-) jellel hivatkozunk. A fentiek közül a találmány értelmében (I)-ből (-)(I)-et, (-MI)-ből (+MIIK (+)-(H)-ből (+)-(ni)-t, illetve (+)-(III)-ból kiindulva a (-)-(IV)-et és ebből a Levamisolt állítjuk elő. Ez előbbi intermedierek bármelyike az optikai aktivitás megtartásával Levamisollá szintetizálható, mert a (-)-(I)tionil-kloridos klórozásával (-t-)-(II)vé alakul, amelyből részleges hidrolízis és tiokarbamidos gyűrűzárás révén (+)-(III) keletkezik, melyből ugyancsak tionil-kloridos klórozással (-)-(I V) készíthe-; tő, ami lúgos gyűrűzárással az optikailag aktív végterméket [(—)-(V)-öt] szolgáltatja. Ugyanakkor a fenti enantiomerek antipódjainak a hasznosítására nem szükséges racemizációt végezni, mert a (+)-(I), illetve a (-)-(II) a fentiekkel analóg módon (-)-(III) intermedierré alakítható, melyet a korábbiak szerint rezolválással is nyerhetünk. A (-)-(III)kénsavas gyűrűzárásával pedig az ugyancsak értékes Tetramisolt kapjuk. (Ez az eljárás oltalmi körön kívüli csak a találmány szerinti eljárás később ismertetendő gazdaságosságára vonatkozó kitanításként adjuk meg. Fentiek alapján a találmány tárgya eljárás balra forgató 6-fenil-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo[2,l-b]tiazol enantiomer (Levamisol) előállítására. A találmány szerinti eljárás ismertetésénél szögletes zárójelben jelöljük azokat a műveleteket, illetve termékeket, amelyek az oltalmi körön kívül esnek ugyan, de 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
