203106. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2,3,4,5,6,7-hexahidro-2,7-metano-1,5-benzoxazonin-, illetve -1,4-benzoxazonin-származékok, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 HU 203 106 B 6 alkoxicsoport, amely az oxigénatomhoz képest para-helyzetű; R8 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, beleértve a terc-butil-csoportot is. Az (y) és (VI) általános képletű vegytileteket előnyösen rövid szénláncú (1-4) alkoholokban, bázis jelenlétében reagáltatjuk. Kedvező, ha vízmentes etanolban nátrium-etilát jelenlétében, vagy etanolban kevés tömény alkáli-hidroxid-oldat hozzáadásával végezzük a reakciót 0-tól 100 °C-ig teijedő - előnyösen szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti - hőmérsékleten. Areakció első lépése egy Michael-addíció, amelynek során valószínűleg egy (VII) általános képletű közbenső termék keletkezik, majd az azt követő ciklizáció egy, feltehetőleg (VIII) általános képletű, ciklohexénszármazékot eredményez, amelyből dekarboxilezés és végül a fenoláttal végbemenő gyűrűképződés útján jutunk a (IVA) általános képletű vegyülettípushoz. Amint az a szubsztituensek elhelyezkedéséből kiderül, az (V) képletű telítetlen keton karbonilcsoportja reagál a P-oxo-karbonsav-észter-származék R3 szubsztituenst viselő metiléncsoportjával. A (IV) általános képletű vegyületeknek azt az alcsoportját, amelyhez ilyen módon jutunk, (IVA) általános képlettel jelöltük, tekintettel arra, hogy azok a (IV) általános képletű ketonok, amelyeknek képletében R1 és R5' egy további gyűrűt alkotnak, egészen más úton keletkeznek. A (VI) általános képletű ß-oxo-karbonsav-üszter-származékok helyett más C-H-acid karbonilvegyületeket is használhatunk. Ha például egy (IXA) vagy (IXB) általános képletű ciklusos ketonnal - a képletekben R* jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; a jelentése oxigén- vagy kénatom és b jelentése metiléncsoport vagy a jelent mctiléncso portot és b jelentése oxigén- vagy kénatom - végezzük a reakciót, amint azt néhány egyszerű vegyület esetében már megtették [F. Eiden, P. Gmeiner, Arch, Pharm. 319:431 (1986)], olyan (IV) általános képletű kondenzációs terméket kapunk, amelyben egy további gyűrű is található. A (IXA) képletű vegyületekkel a reakció lefutását a [C] reakcióvázlat mutatja - ahol R3 és R3 jelentése hidrogénatom, R* jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoport, amely az oxigénatomhoz képest para-helyzetben található; R4 és R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, de a (IVC) általános képletben legalább az egyik hidrogénatomot jelent. Ahhoz, hogy az (VA) általános képletű vegyületet egy (IXA) általános képletű vegyülettel reagáltassuk, erősebb bázis szükséges, mint a (VI) általános képletű vegyületek esetében. Ezért a reakciót célszerűen aprotikus oldószerben, erős bázis jelenlétében, például dimetil-szulfoxidban nátrium-hidriddel, hajtjuk végre. Ebben az esetben a Michael-addíció úgy megy végbe, hogy a ciklusos keton kevésbé szubsztituált a-szénatomja reagál, és a ciklizáció a (X) általános képletű valószínű átmeneti termékké (IXA) képletű keton-karbonilcsoportjának és az (VA) képletű telítetlen ketonból származó metiléncsoportnak a reakciójával történik. Ez az átmeneti termék azután azonnal továbbreagál gyűrűzáródás közben, aminek eredményekéopen (IVB) és/vagy (IVC) általános képletű vegyületek keletkeznek. Ezek a vegyületek a B- és C-gyűrű kapcsolódási módjában különböznek egymástól; a két gyűrű egymáshoz viszonyított helyzetéből következően (IVB) esetében transz-, (IVC) esetében pedig cisz-izomerről beszélünk. 2-Metil-ciklohexanonból ebben a reakcióban kizárólag a (IVB) képletű transz-izomer keletkezik. Bázisos kondenzálószer alkalmazása esetén csaknem minden esetben túlnyomórészt transz-termékhez jutunk. A (IVC) képletű cisz-vegyületek speciális eljárással, savakkal vagy Lewis-savakkal kiváltott epimerizációval állíthatók elő a transz-származékokból. Előnyös, ha ezt a műveletet tömény hidrogénkloriddal tetrahidrofuránban végezzük, amikor mintegy 95% cisz- (IVC) és 5% transz-termék (IVB) keletkezik. A (IXA) általános képletű ciklusos keton helyett (R6 = H) alkalmazhatjuk annak pirrolidinnel képzett (a) képletű enaminját is, amint azt az [E] reakcióvázlat mutatja, ahol a MÉM jelentése (2-metoxi-etoxi)-melil-csoport. A (IXB) általános képletű heterociklusos ketonokból a reakció ugyanúgy megy végbe, mint a (IXA) általános képletű vegyületből. Ha a (IXB) általános képletű keton aszimmetrikus, például 5,6-dihidro-2H-tiopirán-3(4H)-on, akkor a reakciótermékeknél a B- és C-gyűrű különböző kapcsolódási lehetőségein kívül a kénatom helyével kapcsolatos szerkezeti izomériával is számolni kell. Például az 5,6-dihidro-2H-tiopirán-3(4H)-on és egy (V) általános képletű vegyület reakciójának eredményeképpen 4 izomer terméket, a (IVF), (IVG), (IVH) és (IVI) általános képletű vcgyületeket lehet tiszta állapotban kinyerni. Amint már szó esett róla, a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek, azonkívül a (IV) általános képletű vegyületek, erős fájdalomcsillapítók, és mellékhatásaik csekélyek. Ezeknek a vegyületeknek a szedése, eltérően az ismert opiátoktól, nem vezet narkománia kifejlődéséhez. Az alábbiakban ismertetendő farmakológiai vizsgálatokhoz 15-30 g tömegű hím NMRI egereket használtunk. A véletlenszerűen kiválasztott állatokat a szokásos laboratóriumi körülmények közöu tartottuk, a sötét és megvilágított időszakokat 12 órás ritmusban váltottuk. Standard állattápot és vizet korlátlanul fogyaszthattak. A vizsgálaü anyagot 10 mg/kg testtömeg hígításban kapták az állatok, vivőanyagként fiziológiás nátrium-klorid-oldatot vagy 0,5% tragant fiziológiás nátrium-klorid-oldattal készített szuszpenzióját alkalmaztuk. A kísérleti eredmények adatait középértékben az átlagos hibával együtt (x ± S. E. M) adjuk meg. Az ED» értékeit Litchfield és Wilcoxon [J. Pharmacol. Exp. Then, 96:99 (1949)] módszerével számoltuk. Az egyes vegyületeket 4 dózisszinten vizsgáltuk (p< 0,5). A szignifikanciavizsgálatot Student t-próbával [Angewandte Statistic, Springer Verlag Berlin, Heidelberg 242 (1983)], illetve Rangsummen-próbával Mann és Withney [Ann. Math. staL 1818: 50 (1947)] szerint végeztük. 1) Fájdalomcsillapító hatás 1.1. Writhing-teszt Ezt a vizsgálatot R. Koster és munkatársai [Fed. Proc. 18:412 (1954)] által leírt módon végeztük, amely szerint a „writhing” szóval jellemzett tipikus, a fájdalom okozta nyújtózó mozgást 0,6%-os ecetsavoldat intraperitoneális befecskendezésével váltjuk ki. Ezt megelőző5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
