203106. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2,3,4,5,6,7-hexahidro-2,7-metano-1,5-benzoxazonin-, illetve -1,4-benzoxazonin-származékok, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 203 106 B 4 Azok az (I) általános képletű aminvegyületek, ahol R7 jelentése hidrogénatom, előállíthatók a megfelelő laktámokból, ahol az (I) általános képletben X jelentése iminocsoport és Y jelentése karbonil-csoport, vagy megfordítva, X jelentése karbonilcsoport és Y jelentése iminocsoport, míg a többi szimbólum jelentése változatlan. Az így definiált laktámokból az (I) általános képletű am in vegy Öleteket - ahol R7 jelentése hidrogénatom, és az X, valamint Y szimbólumok közül az, amelyik nitrogénatomtól eltérő jelentésű, metiléncsoportot jelent - redukálással állíthatjuk elő. A laktámokat redukálhatjuk komplex fém-hidridekkel, boránnal, katalitikus hidrogénezéssel vagy egyéb eljárással. Különösen előnyös lítium-alumínium-hidridet alkalmazni redukálószerként, valamilyen inert oldószerben, például dietil-éterben, dioxánban vagy tetrahidrofuránban. A reakciónak ellenálló, vagy olyan laktárnok esetében, amelyek lítium-alumínium-hidriddel komplexet képezhetnek, előnyös, ha valamilyen aktivátort, például alumínium-kloridot is adunk a reakcióelegyhez. Azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, abban az esetben, ha metilszármazékról van szó, célszerűen Lauckart-Wallach-reakcióval (hangyasav és formaldehid, vagy más aldahid) végezzük a metilezést, vagy teljesen általánosan, bázis jelenlétében egy RX, általános képletű alkilezőszerrel - ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és X, jelentése halogénatom, valamilyen szulfonsav-maradék vagy más kilépőcsoport Bevihetjük továbbá az alkilcsoportot a molekulába úgy is, hogy először acilezzük, majd ezt követően redukáljuk, például lítium-alumínium-hidriddel. Az eddig még nem ismert (I) általános képletű laktámokat, amikor is a képletben X jelentése iminocsoport és Y jelentése karbonilcsoport, vagy megfordítva, X jelent karbonilcsoportot és Y jelentése iminocsoport, előnyösen a (IV) általános képletű ketonokból - ahol R1, R2, R2', R3, R3', R4, R5, R5' és R# jelentése összhangban van az (I) általános képletnél megadottakkal - állíthatjuk elő. Egy (TV) általános képletű ketont mindenekelőtt Schmidt-átrendeződéssel, hidrogén-aziddal alakíthatunk (I) általános képletű laktámmá - ahol X jelentése iminocsoport és Y jelentése karbonilcsoport, vagy megfordítva, X jelent karbonilcsoportot és Y jelentése iminocsoport A (IV) általános képletű ketonok közül néhánynak az oximját már más célra előállították (R. Kuhn, D. Weiser, Chem. Bér., 88:1601 (1955), valamint a Glaxo Group Ltd. 80 302 724.2 számú (1980.08.08.) európai szabadalmi bejelentése). A szín- és anti-izomerek keverékéből álló oximot elvileg Beckmann-átrendeződés segítségével átalakíthatjuk laktámmá. E célra alkalmas katalizátorok például: a foszfor-pcntaklorid, tömény kénsav, hangyasav, trifenil-foszfin-tetraklór-metán, vagy más reagensek [lásd: C. G. McCartyt a Patai. „The Chemistry of the Carbon-Nitrogen Double Bond”405^139 oldalán Interscicnce, New York, 1970]. A találmány szerinti Schmidt-átrendeződéssel egy lépésben alakíthatjuk a (IV) általános képletű ciklusos ketonokat (I) általános képletű laktámmá, ahol a képletben X jelentése iminocsoport és Y jelentése karbonilcsoport, vagy megfordítva, X jelent karbonilcsoport és Y jelentése iminocsoport Az átalakítást hidrogén-aziddal végezzük, amit nátrium-azidból szabadítunk fel valamilyen savval. Katalizátorként tömény kénsavat, tömény hidrogén-kloridot, Lewis-savakat vagy más vegyülcteket használhatunk [lásd: A. L. J. Beckwith et a J. Jabicki: „The Chemistry of the Amides” 137-145. oldalán Interscience, New York, 1970], Az eljárás egy előnyös kiviteli módja, amikor a reakciót nátrium-aziddal ecetsavban, tömény kénsav jelenlétében végezzük. Ha a (IV) általános képletben R2 és R2’ hidrogénatomot jelent, akkor a Schmidt-reakció során két (I) általános képletű szerkezeti izomer laktám keletkezik. Az egyik, amikor X jelentése karbonilcsoport és Y jelentése iminocsoport, a másik, amikor X jelent karbonilcsoportot és Y jelentése iminocsoport Az izomerek kristályosítással, oszlopkromatográfiásan nagynyomású folyadékkromatográfiás vagy más elválasztástechnikai módszerrel választhatók szét. Az is lehetséges, hogy az izomer laktámok keverékét közvetlenül redukáljuk (I) általános képletű aminná - ahol R7 jelentése hidrogénatom - és a szerkezeti izomer aminokat - ahol X jelentése iminocsoport és Y jelentése metiléncsoport, vagy megfordítva, X jelent metiléncsoportot és Y jelentése iminocsoport - választjuk szét. Ez történhet frakcionált kristályosítással vagy kicsapással, oszlopkromatográfiás, nagynyomású folyadékkromatográfiás vagy más hasonló módszerrel. Ha R2 alkilcsoportot jelent, akkor csak az az izomer keletkezik, amelynek képletében a nitrogénatom az 5-ös helyzetben található (például az (LA) és (IB) általános képletű vegyületek), és a továbbiakban a reakció regioszelektív. A (IV) általános képletű vegyületek egyes képviselői, valamint előállításuk a szakirodalomból ismert [R. Kuhn, D. Weiser, Chem. Bér., 88: 1601 (1955); 80 302 724.2 számú európai szabadalmi közrebocsátási irat, Glaxo Group Ltd., 1980,08.08.; F. Eiden, P. Gmeiner, Arch. Pharm., 319; 431 (1986)]. Számos (IV) általános képletű vegyület azonban mind ez ideig ismeretlen, és ezeket - amint az majd a továbbiakból kiderül - egy elvben ismert, általánosan alkalmazható és nagy variációs lehetőséget nyújtó eljárással állíthatjuk elő. Ehhez először egy (V) általános képletű telítetlen ketont - amelynek képletében R1 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkoxiesoport, amely az oxigénatomhoz képest para-helyzetű - állítunk elő, amit az (A) reakcióvázlat szerint egy szubsztituált szalicilaldehid és valamilyen metil-keton kondenzációjával könnyűszerrel megvalósíthatunk, például bázis, előnyösen vizes alkáli-hidroxid-oldat jelenlétében. Az (V) általános képletű vegyületet ezután a Robinson-féle anellációs reakció értelmében valamilyen C-H- acid karbonil-vegyülettcl, előnyösen egy (VI) általános képletű ß-oxo-karbonsav-6szter-szärmaz6kkal reagáltatjuk a (B) reakcióséma szerint; amelynél az általános képletekben R1 jelentése hidrogénatom, R2 és R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, de a (IVA) általános képletben legalább az egyik hidrogénatomot jelent; R3 és R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
