203105. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirollo-pirimidin-származékok, valamint az e származékokat tartalmazó, daganatos megbetegedések elleni gyógyászati készítmények előállítására
15 HU 203 105 B 16 2. hivatkozási példa 5-[4-(Terc-butoxi-karbonil)-fénil]-2-jód-(metil-penta noát) előállítása 100 ml tetrahidrofuránban oldott, 2,48 g diizopropil-aminhoz argongáz atmoszférában hozzáadtunk 15,3 ml hexánban oldva 24,5 mmól butil-lítiumot, és 0 *C hőmérsékleten kevertük 10 percig. Ehhez az oldathoz -78 *C-on, 30 perc alatt hozzácsepegtettünk 50 ml tetrahidrofuránban oldva 6,53 g, 1. hivatkozási példában ismertetett eljárással előállított vegyületet. Ehhez az elegyhez 30 perces keverés után 30 ml tetrahidrofuránban oldva 5,66 g jódot adtunk, és további 20 percig kevertük. Ezután az oldat hőmérsékletét 30 perc alatt 0 *C-ra emeltük, majd 30 ml IN vizes kálium-hidrogénszulfát-oldatot csepegtettünk hozzá. Az oldat pH-ját 4- re állítottuk, majd éterrel extraháltuk. A szerves réteget IN vizes kálium-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium- -klorid-oldattal mostuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk, és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (eluálószer: 1: 9 térfogatarányú éter-hexán-elegy). így 4,736 g cím szerinti vegyületet kaptunk. A termék elemzési eredményei: IR (tiszta): 2990, 2905, 1744, 1718, 1612 cm1. 'H-NMR (CDClj)S: 1,45-1,80 (2H, m), 1,58 (9H, s), 1,80-2,16 (2H, m), 2,69 (2H, t, J = 7 Hz), 3,72 (2H, s), 4,30 (1H, t, J = 7 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8 Hz). 3. hivatkozási példa 5-[4-(Terc-butoxi-karbonil)-fenil]-2-(diciano-metil)-{metil-pentanoál) előállítása 8 ml dimetil-szulfoxidban szuszpendált 1,356 g nátrium-hidridhez vízhűtés mellett hozzáadtunk 8 ml dimetil-szulfoxidban oldva 3,37 g malonitrilt, és 15 percig kevertük. Ehhez az oldathoz hozzácsepegtettünk 12 ml dimetil-szulfoxidban oldva 4,736 g a 2. hivatkozási példában ismertetett eljárással előállított vegyületet, és szobahőmérsékleten kevertük 1 órán át. Ehhez az elegyhez 0 ‘C hőmérsékleten hozzáadtunk 45 ml IN vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldatot, majd éterrel extraháltuk. Az éteres oldatot vízzel mostuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk. A kapott maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (hordozó: 200 g szilikagél, eluálószer: 1:5 térfogatarányú etil-acetát-hexán-elegy). így 3,33 g cím szerinti vegyületet kaptunk. A termék elemzési eredményei: IR (tiszta): 2970, 2930, 2252, 1740, 1713, 1608 cm-1. ‘H-NMR (CDC13)5: 1,60-2,05 (4H, m), 1,48 (9H, s), 2,70 (2H, széles t, J = 7 Hz), 2,90-3,15 (1H, m), 3,82 (3H, s), 4,04 (1H, d, J = 7 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8 Hz), 7,92 (2H, d, J = 8 Hz). 4. hivatkozási példa 4-{3-[2-Amino-7-benzil-3-(izopropoxi-metil)-4(3H)-oxo-pirrolo[2J-d]pirimidin-5-il]-l-oxo-2-propenil}-metil-benzoát előállítása 33 ml, 10: 1 térfogatarányú metanol-tetrahidrofurán-elegyben 1,7 g 2-amino-7-benzil-3-(izopropoxi-metil)^(3H)-oxo-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-karbaldehidct szuszpcndáltunk, és ehhez 3,75 ml, 6,25 mmólekvivalens nátrium-metilátot tartalmazó metanolos oldatot adtunk. Az elegyhez ezt követően 2,23 g 4-metoxikarbonil-acetofenont adtunk, és szobahőmérsékleten kevertük 15 órán át. A kapott csapadékot leszűrtük, kismennyiségű metanollal és éterrel mostuk. így 2,02 g sárga, tű formájú, cím szerinti vegyületet kaptunk. A termék elemzési eredményei: IR (KBr): 3480, 3350, 1710, 1680, 1620, 1550, 1375, 1280, 1210, 1110, 1060, 775 cm1. ‘H-NMR (CDC13)5: 1,23 (6H, d, J = 6 Hz), 3,93 (3H, s), 3,80-4,07 (1H, m), 5,15 (2H, s), 5,63 (2H, s), 6,92 (1H, s), 7,10-7,40 (5H, m), 7,73 (1H, d, J = 15 Hz), 8,13 (4H, s), 8,60 (1H, d, J = 15 Hz). 5. hivatkozási példa 4-{3-[2-Amino-3-(izopropoxi-metil)-4(3H)-oxo-5,6- -dihidropirrolo[2J-d]pirimidin-5-il]-propil}-metil-benzoát előállítása 2,01 g, a 4. hivatkozási példában ismertetett eljárással előállított vegyületet feloldottunk 350 ml, 3 :4 térfogatarányú metanol-tetrahidrofurán-elegyben. Ehhez az elegyhez hozzáadtunk 8 ml, IN sósavat és 4 g, 10% Pd-C katalizátort (Engelhard Co. Ltd. gyártmány), és hidrogén atmoszférában, 48 órán át katalitikus redukciónak vetettük alá. Ezután a katalizátort leszűrtük, az oldatot semlegesítettük, az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan izoláltuk, és tisztítottuk (hordozóanyag: 100 g szilikagél, eluálószer 2-4% etanolt tartalmazó kloroform). így 0,68 g, színtelen, por formájú cím szerinti vegyületet kaptunk. A termék elemzési eredményei: IR (KBr): 3210, 2980, 1725, 1625, 1580, 1510, 1435, 1275, 1175, 1100, 1060 cm1. ‘H-NMR (CDC13)5: 1,17 (3H, d, J = 6 Hz), 1,19 (3H d, J = 6 Hz), 1,50-2,13 (4H, m), 2,70 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,07-3,77 (3H, m), 3,8(M,60 (1H, m), 3,87 (3H, s), 5,03 és 5,57 (2H, ABq), 7,21 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,91 (2H, d, J = 7,5 Hz). 6. hivatkozási példa 4-[3-(2-Amino-4-hidroxi-5,6-dihidropirrolo[2£-d]pirimidin-5-il)-propil]-me til-benzoát előállítása 0,66 g, az 5. hivatkozási példában ismertetett eljárással előállított vegyületet feloldottunk 31,5 ml, vízmentes tetrahidrofuránban. Ehhez hozzáadtunk 78,3 ml, 0,21 N diklór-metános hidrogén-bromid-oldatot, és szobahőmérsékleten kevertük 20 órán át. Ezután az elegyhez 3- szoros térfogatú hexánt adtunk, és a kapott csapadékot leszűrtük. így 0,59 g,színtelen, por formájú, cím szerinti terméket kaptunk dihidrobromid-só formájában. A termék elemzési eredményei: IR (KBr): 3290, 3030, 2950, 1720, 1690, 1680, 1620, 1480, 1350, 1275, 1100, 1035, 760 cm1. ‘H-NMR (DMSO-dé)8: 1,40-1,83 (4H, széles), 2,65 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,07-3,37 (2H, m), 3,50-3,77 (1H, m), 3,82 (3H, s), 7,33 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,86 (2H,d, J = 7,5 Hz). 7. hivatkozási példa 4- {2-[2-Amio-7-benzil-3-(izopropoxi-metil)-4(3H)-oxo-pirrolo[2^-d]pirimidin-5-il]-elenil}-metil-benzoát előállítása 84 ml, vízmentes metanolban 2,04 g 2-amino-7-benzil-3-(izopropoxi-metil)-4(3H)-oxo-pirrolo[2,3-dlpirimidin-5-karbaldehidet szuszpendáltunk, és ehhez hoz5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
