203105. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirollo-pirimidin-származékok, valamint az e származékokat tartalmazó, daganatos megbetegedések elleni gyógyászati készítmények előállítására
17 HU 203 105 B 18 záadtunk 3,24 g p-metoxikarbonil-benzil-trifenil-foszfónium-bromidot, és kevertük. Ehhez az elegyhez a nátriumra számolva 6,6 mmólekvivalens nátrium-meúlátot tartalmazó metanolt adtunk, és szobahőmérsékleten kevertük 1,5 órán áL így sárga, tű formájú terméket kaptunk. A tű formájú terméket leszűrtük, metanollal, majd éténél mostuk, majd megszárítottuk. így 1,49 g, cisz-formájú, cím szerinti terméket kaptunk. Az anyalúgot ősz lopkromatográfiásan tisztítottuk (hordozóanyag: 100 g szilikagél, eluálószer: (1:4) —> (1:3) térfogatarányú etilacetát-hexán-elegy). így 0,9 g sárga, por formájú, cisz-transz elegyből álló, cím szerinti terméket kaptunk. A termék elemzési eredményei: IR (KBr): 3340, 3220, 2980, 1715, 1690, 1625, 1600, 1530, 1430, 1280, 1175, 1105, 1060, 995 cm-1. 'H-NMR (CDClj)5: 1,20 (6H, d, J = 6 Hz), 3,87 (3H, s), 3,80-4,07 (1H, m), 5,14 (2H, s), 5,32 (2H, s), 5,60 (2H, s), 6,77 (1H, s), 7,10-7,37 (5H, m), 7,43 (2H, s), 7,50 (2H, d, J = 9 Hz), 7,95 (2H, d, J = 9 Hz). 8. hivatkozási példa 4-{2-[2-Amino-3-(izopropoxi-metil)-4(3H)-oxo-5,6- -dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin^4-il]-etil}-metil-benzoát előállítása 1.6 g, a 7. hivatkozási példában ismertetett eljárással előállított vegyületet az 5. hivatkozási példában ismertetett eljárásban alkalmazott reakciónak vetettük alá. így 0,62 g, cím szerinti terméket kaptunk. A termék elemzési eredényei: 'H-NMR (CDC13)8: 1,17 (3H, d, J = 6 Hz), 1,20 (3H, d, J = 6 Hz), 1,47-2,0 (1H, m), 2,10-2,43 (1H, m), 2,65 (2H, t, J = 9 Hz), 2,97-3,60 (3H, m), 3,73-4.07 (1H, m), 3,90 (3H, s), 4,47 (2H, s), 5,30 (1H, d, J = 12 Hz), 5,60 (1H, d, J = 12 Hz), 7,13-7,50 (7H, m), 7,92 (1H, d, J = 9 Hz). 9. hivatkozási példa 4- {2 -[2-Amino-4-hidroxi- 7H-5,6-dihidropirrolo[2 J -d]pirimidin-5-il)-etil] -metil-benzoát előállítása 1,25 g, a 8. hivatkozási példában ismereteit eljárással előállított vegyületet a 6. hivatkozási példában ismertetett eljárásban alkalmazott reakciónak vetettük alá. így 0,51 g cím szerinti terméket kaptunk. A termék elemzési eredményei: IR (KBr): 3400, 3300, 2920, 1740, 1710, 1680, 1640, 1600, 1570, 1435, 1310, 1280, 1110, 1020 cm1. 'H-NMR (DMSO-d</D20)S: 1,53-2,27 (2H, m), 2,70 (2H, t, J = 9 Hz), 3,00-3,26 (2H, m), 3,47-3,63 (1H, m), 3,83 (3H, s), 7,35 (2H, d, J = 9 Hz), 7,85 (2H, d, J = 9 Hz). 10. hivatkozási példa 5- [4-(Terc-butoxi-karbonil )-fenil]-metil-pentanoát előállítása 820 ml, vízmentes terc-butil-alkoholban argongáz atmoszférában teljesen feloldottunk 25 g káliumot úgy, hogy 3 órán át visszafolyatás mellett melegítettük. Ezután az oldatot lehűtöttük 20 *C-ra, majd először 300 ml étert, majd lassan, 300 ml, 2 : 1 térfogatarányú terc-buúl-alkohol és éter elegyében oldva 63,93 g metil-krotonátot és 71,0 g (terc-butil)-4-formil-benzoátot adtunk hozzá, mialatt az oldat felső hőmérsékletét 10 “C-on tartottuk. Ezután az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten tartottuk 2 órán át, és 750 ml, IN vizes hidrogén-szulfát-oldatot adtunk hozzá hűtés mellett a pH érték 4-re való beállítására. Az elegyet ezután éterrel extraháltuk, az éteres réteget telített nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk. A maradékot feloldottuk 1(X) ml etil-acetátban, és az oldathoz hozzáadtunk 15 g, 5% Pd-C katalizátort (Engelhard Co. Ltd. gyártmány); ezt követően az elegyet erőteljesen kevertük 4 bar nyomású hidrogén atmoszférában, 3 órán át. A katalizátort leszűrtük, az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk. A maradékhoz 200 ml, vízmentes metanolt, 30 mg 4-(N,N-dimetil-amino)-piridint és 250 ml diklór-metánt adtunk, majd ehhez az elegyhez lassan, 0 ‘C hőmérsékleten, 250 ml diklór-metánban oldva 132 g 1,3-diciklohexilkarbodiimidet csepegtettünk. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten kevertük 18 órán át, majd 0 ‘C-ra hűtöttük. Ezt követően az elegyhez 30 ml ecetsavat adtunk, és 0 *C hőmérsékleten, 30 percig, majd szobahőmérsékleten 30 percig kevertük. A kapott csapadékot leszűrtük, a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároltuk, majd a maradékhoz 100 ml etil-acetátot adtunk. Az elegyet 0 "C hőmérsékleten tartottuk 2 órán át, és a kapott csapadékot leszűrtük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároltuk, a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (hordozóanyag: 500 g szilikagél, eluálószer. (1: 15) ->(1:5) térfogatarányú éter-hexán-elegy). így 59,7 g, cím szerinti vegyületet kaptunk. A termék elemzési eredményei: Fp.: 145-155 -C/27^0 Pa IR (úszta): 2980, 2950, 1740, 1712, 1605 cm"1. ‘H-NMR (CDC13)5: 1,40-1,75 (4H, m), 1,55 (9H, s), 2,15-2,45 (2H, m), 2,50-2,75 (2H, m), 3,62 (3H, s), 7,16 (2H, d, J = 8 Hz), 7,85 (H, d, J = 8 Hz). 11. hivatkozási példa 5-[4-(Terc-butoxi-karbonil)-fenilJ-2-jód-(metil-pentanoát) előállítása 100 ml tetrahidrofúránban oldott 2,48 g diizopropil-aminhoz 15,3 ml hexánban oldva, argon atmoszférában 24,5 mmól buúl-líúumot adtunk. Ehhez hozzácsepegtettünk 50 ml tetrahidrofúránban oldva, -78 *C hőmérsékleten, 30 perc alatt 6,53 g, 10 hivatkozási példában ismertetett eljárással előállított vegyületet Az elegyet 30 percig kevertük, majd 30 ml tetrahidrofúránban oldva, 5,66 g jódot adtunk hozzá, és 20 percig kevertük. Az elegy hőmérsékletét 30 perc alatt 0 *C-ra csökkentettük, és 30 ml, IN vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldatot csepegtettünk hozzá, pH-ját 4-re állítottuk, majd éténél extraháltuk. A szerves réteget IN vizes kálium-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mostuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk, a kapott maradékot oszlopkromatográfiásan úsztítottuk (hordozóanyag: 100 g szilikagél, eluálószer: 1: 9 térfogatarányú éter-hexán-elegy). így 4,736 g, cím szerinú vegyületet kaptunk. A termék elemzési eredményei: IR (úszta): 2990, 2905, 1744, 1718, 1612 car1. 'H-NMR (CDC13)S: 1,45-1,80 (2H, m), 1,58 (9H, s), 1,80-2,16 (2H, m), 2,69 (2H, t, J = 7 Hz), 3,72 (2H, s), 4,30 (1H, t, J = 7 Hz), 3,72 (2H, s), 4,30 (1H, t, J = 7 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8 Hz). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
