203105. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirollo-pirimidin-származékok, valamint az e származékokat tartalmazó, daganatos megbetegedések elleni gyógyászati készítmények előállítására
13 HU 203 105 B 14 A fentiekben ismertetett eredményekből látható, hogy a találmányunk szerinti eljárással előállított, (I) általános képletű hatóanyagok kiváló gátló hatást fejtenek ki a KB és HL-60 sejtek szaporodására, de nem fejtenek ki toxikus hatást a HEL sejtekre. A találmányunk szerinti eljárással előállított, (I) általános képletű hatóanyagok és sóik kevéssé mérgezőek, és jelentős daganatos sejtek elleni hatásuk van. Ennek következtében a találmányunk szerinti eljárással előállított, (0 általános képletű hatóanyagokat és sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények melegvérű élőlények, elsősorban emlősök, például egér, patkány, macska, kutya és nyúl daganatos megbetegedéseinek kezelésére alkalmazhatók. A találmányunk szerinti eljárással előállított, (I) általános képletű hatóanyagokat és sóikat a daganatos megbetegedések kezelésére alkalmazhatjuk, szájon át vagy parenterálisan. Az alkalmazás a vegyületek eredeti formájában vagy por, granulátum, tabletta, kapszula, végbélkúp vagy injekció formájában történhet. A készítményeket a hagyományos eljárással állíthatjuk elő gyógyászatiig elfogadható kötőanyagok, hordozó- és hígítóanyagok alkalmazásával. Az alkalmazott mennyiség a kezelendő élőlény, betegség, tünet, hatóanyag és adagolási mód függvénye. Melegvérű élőlények kezelésére a napi mennyiség 1 kg testtömegre számolva szájon át való alkalmazáskor 2,0-100 mg, parenterális alkalmazáskor 1,0-50 mg. Injekciós kezelést alkalmazhatunk intramuszkulárisan, intraperitoneálisan, szubkután injektálással és intravénásán. A készítményeket ismert eljárásokkal állítjuk elő. A szájon át alkalmazható készítményeket, például tablettákat úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot megfelelően összekeverjük valamilyen kötőanyaggal, például hidroxi-propil-cellulózzal, hidroxi-propil-metil-cellulózzal vagy makrogollal, szétosztást elősegítő anyaggal, például keményítővel, vagy kalcium-karboxi-metil-cellulózzal és csúsztató anyaggal, például magnézium-sztearáttal vagy talkummal. A parenterálisan alkalmazható készítményeket, például injekciókat úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot megfelelően összekeverjük valamilyen, izotonikus jelleget elősegítő anyaggal, például glukózzal, D-szorbittal, D-mannittal, vagy nátrium-kloriddal, antiszeptikus anyaggal, például benzil-alkohollal, klór-butanollal, p-hidioxi-metil-benzoáttal vagy p-hidroxi-propil-benzoáttal és valamilyen pufferral, például foszfát- vagy nátrium-acetát-pufferral. Egy tablettakészítmény tartalmazhat például: találmányunk szerinti eljárással előállított hatóanyagból 1,0-25 mg-ot, laktózból 100-500 mg-ot, kukoricakeményítőból 50-100 mg-ot, hidroxi-propil-cellulózból 5-20 mg-oL A tabletták előállítása hagyományos eljárásokkal történik úgy, hogy az alkotóelemeket összekeverjük, granuláljuk, kukoricakeményítővel és magnézium-sztearáttal keverjük, és tablettázzuk. Az így előállított tabletták mindegyike 100-500 mg tömegű, és 3-10 mm átmérőjű. A tablettákat bevonhatjuk egy olyan, 5-10% koncentrációjú aceton-etanol-eleggyel, amely tablettánként 10-20 mg hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalátot és 0,5- 2 mg kasztorolajat tartalmaz. így bélben felszívódó bevonatos tablettákat nyerünk. Injektálható készítmény előállítása történhet például úgy, hogy ampullánként 2 ml fiziológiás sóoldatban feloldunk 2,0-50 mg, egy találmányunk szerinti eljárással előállított nátriumsót, az így kapott oldatot ampullába töltjük, az ampullát lezárjuk, és 110 *C hőmérsékleten, 30 percig sterilizáljuk; vagy az ampullába 2 ml, 10-40 mg mannitot vagy szorbitot tartalmazó, steril desztillált vizet adunk, az ampulla tartalmát fagyasztva megszárítjuk, majd az ampullát lezárjuk. A fagyasztva szárított hatóanyag bőr alá, intravénásán vagy intramuszkulárisan való alkalmazásakor az ampullát kinyitjuk, tartalmát például fiziológiai sóoldatban oldjuk úgy, hogy az oldat koncentrációja 1,0-25 mg/ml legyen. A következő összehasonlító és eljárási példákat a találmányunk szerinti eljárás részletesebb bemutatására ismertetjük. 1. hivatkozási példa 5-[4-(Terc-butoxi-karbonil)-fenil]metil-pentanoát előállítása 820 ml terc-butil-alkoholhoz argon atmoszférában hozzáadtunk 25 mg káliumot, és az elegyet a kálium feloldódásáig visszafolyatás mellett melegítettük. Az oldatot lehűtöttük 20 *C-ra, és 300 ml étert adtunk hozzá, majd 300 ml, 2 : 1 térfogatarányú terc-butil-éter és alkohol elegyében oldva 63,93 g metil-krotonátot és 71,0 g 4-formil-(terc-butil)-benzoátot adagoltunk lassan az oldathoz, miközben belső hőmérsékletét 10 *C-on tartottuk. Az elegyet ezt követően 2 órán át kevertük, majd hűtés mellett 750 ml, vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldatot adagoltunk hozzá, hogy pH-ját 4 értékre állítsuk be. Ezt követően az oldatot éterrel extraháltuk, majd vízzel és ezt követően telített nátrium-klorid-oldattal mostuk. Az oldatból ezután az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk. A kapott maradékot feloldottuk 100 ml ctil-acetátban, majd hozzáadtunk 15 g 5% Pd-C katalizátort (Engelhard Co. Ltd.), majd az oldatot 5 bar nyomású hidrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten kevertük 3 órán át. Ezután a katalizátort leszűrtük, az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk, a maradékhoz hozzáadtunk 200 ml vízmentes metanolt, 30 mg 4-(NJM-dimetil-amino)-piridint és 250 ml diklór-metánt, majd 250 ml diklór-metánban oldva 132 g 1,3-diciklo-hexil-karbodiimidet csepegtettünk lassan az oldathoz 0 *C hőmérsékleten. Ezt követően az oldatot szobahőmérsékleten kevertük 18 órán át, majd 0 *C-ra hűtöttük, 30 ml ecetsavat adtunk hozzá, és 0 *C hőmérsékleten 30 percig, majd szobahőmérsékleten 30 percig kevertük. A kapott csapadékot leszűrtük, a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároltuk, és a maradékhoz 100 ml etil-acetátot adtunk, és az elegyet 2 órán át 0 *C hőmérsékleten tartottuk. A kapott csapadékot leszűrtük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson koncentráltuk, és az így kapott maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (hordozóanyag: 100 g szilikagél, eluálószer: (1:15)->(1:5) térfogatarányú éter-hexánelegy. így 59,7 g, cím szerinti terméket kaptunk, amelynek forráspontja 25-40 Pa nyomáson 145-155 *C. A termék elemzési eredményei: IR (tiszta): 2980, 2950, 1740, 1712, 1605 cm-'. 'H-NMR (CDC13)8: 1,40-1,75 (4H, m), 1,55 (9H, s), 2,15-2,45 (2H, m), 2,50-2,75 (2H, m), 3,62 (3H, s), 7,16 (2H, d, J = 8 Hz), 7,85 (H, d, J = 8 Hz). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
